[发明专利]用于递送类风湿性关节炎药物的装置

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求申请日为2010年4月28日、申请序列号为61/328,723的美国临时专利申请，申请请日为2010年11月8日、申请序列号为61/411,101的美国临时专利申请，申请请日为2011年01月25日、申请号为61/435,973的美国临时专利申请的优先权，将其全部内容引入此处作为参考。

背景

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性疾病，它困扰着全世界几百万人的生活并且没有已知的治疗方法。虽然主要与攻击滑膜关节相关，但该疾病也可能影响包括皮肤、肺、肾脏和循环系统在内的多种组织和器官。

通过改进营养治疗、物理治疗、职业治疗等，类风湿性关节炎的治疗方案已经得到发展。同时，药理学治疗方案也有了改善，包括使用镇痛药和抗炎药（包括甾体和非甾体抗炎药物（NSAI））以及新的疾病调节的抗风湿药物（DMARD），包括生物制剂（例如：蛋白质抑制剂，如TNF-α阻断剂和IL-1阻断剂等），借助疼痛管理进行的症状抑制治疗。

系统药物递送和靶向药物递送都可用于治疗RA。例如，通常会通过注射直接将皮质类固醇抗炎药递送到滑膜关节处，而通过口服系统递送许多DMARD以减缓疾病的进程。口服递送和注射是RA药物递送的主要方法。然而因为药物在递送初期具有瞬时高浓度，随后浓度稳固降低，因此这些递送方式都存在问题。此外，由于许多的DMARD类药物显示毒性作用，所以要严格限制递送初期的药物浓度瞬时过高的现象，但是如果这样做，势必会引起递送后期药物浓度过低的情况。

透皮药物递送装置具有很大益处，它提供了在一定时期内在有效的、稳定的浓度下以活性状态递送RA药物的途径。为了达到这一目标，就必须克服许多困难。例如：人体形成了许多阻止异物进入的系统，如胃肠道中的酶降解、防止透过上皮吸收的结构组分、肝清除、以及免疫和异物应答。

为了持续递送某些药物，包括用于治疗眩晕和吸烟成瘾的药物以及用于避孕的药物，已经研发出了透皮给药装置。为了成功的递送药物，透皮给药装置必须要使穿过表皮递送药物，所述表皮已形成阻止异物进入机体的主要功能。表皮的最外层是角质层，通过角化粒将重叠的角质细胞和交联的角蛋白纤维连接在一起并嵌入脂质脂质基质中而提供结构稳定性并提供良好的屏障功能。角质层的下面是颗粒层，在颗粒层中，角质细胞之间形成紧密的连接。这种紧密连接为屏障结构，其包括嵌入邻近质膜中的跨膜蛋白网络（例如：紧密连接蛋白（claudins）、闭合蛋白（occludin）、和连接粘附分子）以及多种斑蛋白（例如：ZO-1、ZO-2、ZO-3、扣带蛋白、偶对蛋白）。在上皮内部（例如：肠上皮、血-脑屏障）以及皮肤的颗粒层中也发现了紧密连接。棘层位于角质层和颗粒层的下方。棘层包括郎格汉斯细胞，所述郎格汉斯细胞是树突状细胞，它们可能会变成功能完善的抗原呈递细胞并且可能参与免疫应答和/或参与针对入侵药物的异物应答。

已提出使用透皮递送技术递送某些RA药物。例如，已建议将透皮贴剂与阿育吠陀药用植物（Verma等人,Ancient Sci.Life,2007;11:66-9）和镇痛药芬太尼（Berliner等人,Clin J Pain,2007July-Aug;23(6):530-4）联合使用。

不幸的是，透皮递送方法目前仅限于递送具有适度亲脂性和不带电荷的低分子量药物。即使成功的穿过了天然屏障，在保持递送药物的活性水平以及避免异物和免疫应答中仍然存在问题。

利用促进活性药物的透皮递送的辅助方法已使该递送途径得以改善。例如，已经发现微针装置有利于运输物质进入或穿透皮肤。通常，微针装置包括一排针，这些针可以穿透皮肤的角质层并到达下层。微针装置的实例在Allen等人的第6,334,856号美国专利和Prausnitz等人的第7,226,439号美国专利中均有描述。将这两个实施例引入本文作为参考。

概述

根据一个实施方式，公开了一种用于透过皮肤屏障递送一种或多种RA药物的装置。例如，该装置可包括一个微针和在其表面制备的多个纳米结构。更具体而言，所述纳米结构以预定的图案排列。该装置也可包括一种与所述微针流体连通的类风湿性关节炎药物。

还公开了一种用于透过皮肤屏障递送类风湿性关节炎药物的方法。例如，该方法可包括用微针穿透角质层，所述微针包括在微针表面形成并按照一定图案排列的多个纳米结构。类风湿性关节炎药物可以与微针流体连通。因此，类风湿性关节炎药物可以在微针穿透角质层后转运穿过角质层。