[发明专利]涉及类视黄醇受体选择性通路的方法和组合物

权利要求书

1.一种在癌细胞中诱导凋亡的方法，其包括：

上调癌细胞中的肿瘤坏死因子-α(TNFα)活性，从而使所述癌细胞对AKT抑制敏感；和

使所述敏化的癌细胞与化合物相接触，其中已知所述化合物与类视黄醇X受体-α(RXRα)相互作用，并且其中已知所述化合物以环氧合酶-2(COX-2)通路非依赖性方式抑制蛋白激酶B(AKT)的活性。

2.根据权利要求1所述的方法，其中上调所述TNFα活性包括将外源性TNFα引入所述癌细胞。

3.根据权利要求1所述的方法，其中上调所述TNFα活性包括上调所述癌细胞中的内源TNFα。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌细胞是选自以下的癌细胞：肺癌细胞、乳癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞和结肠癌细胞。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌细胞是选自以下的癌细胞：A549细胞、H460细胞、ZR-75-1细胞、MCF-7细胞、LNCaP细胞、PC3细胞、HepG2细胞、Caco2细胞和SW480细胞。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述候选化合物是舒林酸的类似物，并且其中所述类似物表现出至少一种选自以下的特性：与RXRα结合时的IC₅₀小于舒林酸的IC₅₀，和与COX-2结合时的IC₅₀大于舒林酸的IC₅₀。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述类似物是选自以下的化合物：K-80001、K-80002、K-80003、K-80004和K-80005。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述类似物是K-80003。

9.一种筛选能够在癌细胞中诱导凋亡的候选化合物的方法，其包括：

向癌细胞提供候选化合物；和

确定所述候选化合物是否能够具有至少一种选自以下的活性：在所述癌细胞中抑制AKT活性、活化胱天蛋白酶-8、活化BAX、抑制cFLIP和降解Bid。

10.根据权利要求9所述的方法，其中确定所述候选化合物是否能够抑制AKT活性包括：

通过用全反式视黄酸(ATRA)或9-顺式-RA对所述癌细胞进行预处理来活化AKT；和

在施用所述候选化合物之后测量所述癌细胞中AKT水平的变化。

11.一种筛选能够诱导细胞凋亡的候选化合物的方法，其包括：

向细胞提供候选化合物；和

确定所述候选化合物是否能够选择性地与截短的RXRα(tRXRα)蛋白结合。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述候选化合物是选自以下的化合物：肽、蛋白质、核酸和小分子。

13.一种筛选能够诱导细胞凋亡的候选化合物的方法，其包括：

向细胞提供候选化合物；和

确定所述候选化合物是否能够调节tRXRα蛋白。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述候选化合物是选自以下的化合物：肽、蛋白质、核酸和小分子。

15.根据权利要求13所述的方法，其中确定所述候选化合物是否能够调节tRXRα蛋白包括确定所述候选化合物是否能够防止tRXRα与p85α蛋白结合。

16.根据权利要求13所述的方法，其中确定所述候选化合物是否能够调节tRXRα蛋白包括确定所述候选化合物是否能够防止RXRα经历蛋白质修饰。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述蛋白质修饰包括磷酸化。

18.根据权利要求13所述的方法，其中确定所述候选化合物是否能够调节tRXRα蛋白包括确定所述候选化合物是否能够防止所述tRXRα蛋白从细胞核迁移至细胞质。

19.一种筛选能够诱导细胞凋亡的化合物的方法，其包括：

鉴定表达tRXRα的细胞；

使所述细胞与候选化合物相接触；和

确定所述候选化合物是否诱导所述细胞的凋亡。