[发明专利]去天冬氨酸血管紧张素I在炎症相关的病理和疾病中的用途

说明书

发明领域

本发明涉及炎症性质的病理和疾病的治疗。该治疗是通过向有此治疗之需要的对象施用去天冬氨酸血管紧张素I(des-aspartate-angiotensin I)或其衍生物来实施的。本发明还涵盖去天冬氨酸血管紧张素I或其衍生物在治疗和/或预防由化学损伤、物理损伤和生物损伤引起的细胞炎症中的用途。本发明的用途不包括与以下疾病相关的炎性病理：心肌肥大、新生内膜形成、再狭窄、动脉硬化、肾小球硬化和肾衰竭、与梗死形成有关的心脏损伤和病症、糖尿病和病毒感染。

发明背景

去天冬氨酸血管紧张素I是一种内源性血管紧张素肽(Sim和Qiu，Regul.Pept.，111：179-182(2002))。它是由血管紧张素I通过存在于血管和下丘脑中的特异性氨基肽酶形成的(Sim，Biochem.Pharmacol.，45：1524-1527(1994)；Sim等，Biochem.Pharmacol.，48：1043-1046))。我们之前的研究表明，去天冬氨酸血管紧张素I对心血管和肾发挥有利作用(美国专利No.5,773,415；6,100,237；US2003/0086920A1；US6,589,938B2)、在2型糖尿病动物中缓解胰岛素抗性并且对抗病毒感染(Sim等，Endocrinology，148：5925-5932(2008)；PCT No.WO 2007/030082A1)。早期研究也表明，去天冬氨酸血管紧张素I作为血管紧张素AT1受体的激动剂，并且其作用是吲哚美辛(indomethacin)敏感性的(Sim和Soh，Eur.J.Pharmacol.，284：215-219(1995)；Sim和Chai，Br.J.Pharmacol.，117：1504-1506(1996)；Min等，Regul Pept.，95：93-97(2000)；Wen等，Regul Pept.，120：149-153(2004))。本发明鉴定了去天冬氨酸血管紧张素I与血管紧张素AT1受体之间的特异性相互作用，其中，通过COX1的酶促作用只产生前列腺素E2和I2(PGE2和PGI2)。如此产生的PGE2和PGI2介导去天冬氨酸血管紧张素I的生物作用。PGE2作用于其受体，其受体以四个亚型存在(EP1至EP4)。其产生多种应答，这使得其无法明确地划归为促炎性分子或者抗炎性分子(Fraser，Int.Rev.Immunol.，27：320-350(2008))。PGE2和PGI2参与炎症相关的血管舒张，并与其它促炎性介质协同作用从而提高血管通透性以及促进水肿(Khanapure等，Curr.Top.Med.Chem.，7：311-340(2007))。当前对COX1和COX2在生理学、病理生理学和炎症中作用的理解也是模棱两可的，并且有这样的病症：其中任一种COX均可参与到炎症中(Rouzer和Marnett，J.Lipid Res.，50：S29-S34(2009))。在PGE2和PGI2以及COX1和COX2的促炎和抗炎双重作用的情况下，本发明示出了特定的新途径：其中去天冬氨酸血管紧张素I作用于血管紧张素AT1受体，并且只活化COX1从而产生PGE2和PGI2。在炎症性质的疾病和病理情况下，出乎意料地发现如此产生的PGE2和PGI2缓解了疾病和病理的症状。