[发明专利]缀合的凝血因子VIIa

权利要求书

1.一种生物相容性聚合物，该生物相容性聚合物通过一个或多个半胱氨酸残基与FVIIa缀合。

2.根据权利要求1所述的生物相容性聚合物，其中，所述生物相容性聚合物通过一个或多个还原的半胱氨酸二硫键与FVIIa缀合。

3.根据权利要求2所述的生物相容性聚合物，其中，所述生物相容性聚合物通过连接基团与FVIIa缀合，所述连接基团桥接在所述FVIIa中形成二硫键的两个半胱氨酸残基的硫残基。

4.根据权利要求3所述的生物相容性聚合物，其中，所述连接基团通过基团R¹和所述生物相容性聚合物缀合，R¹是直接的键、C_1-10亚烷基、或者可任选取代的芳基或杂芳基。

5.根据权利要求4所述的生物相容性聚合物，其中，所述R¹选自苯基、苯甲酰基、萘基、吡啶、吡咯、呋喃、吡喃、咪唑、吡唑、噁唑、哒嗪、嘧啶或嘌呤。

6.根据权利要求3-5中任意一项所述的生物相容性聚合物，其中，在FVIIa的半胱氨酸残基之间的原始二硫键的两个硫原子之间的连接基团含有3-碳桥。

7.根据权利要求3-6中任意一项所述的生物相容性聚合物，其中，在FVIIa的半胱氨酸残基之间的原始二硫键的两个硫原子之间的连接基团是(CH₂)₂CHC(O)-。

8.根据权利要求1-7中任意一项所述的生物相容性聚合物，所述生物相容性聚合物与FVIIa缀合，其中，缀合物具有如下结构：

其中R¹为取代基，该取代基为直接的键、亚烷基(优选C_1-10亚烷基)、或可任选取代的芳基或杂芳基；其中所述芳基包括苯基、苯甲酰基和萘基；其中适当的杂芳基基团包括吡啶、吡咯、呋喃、吡喃、咪唑、吡唑、噁唑、哒嗪、嘧啶和嘌呤；其中与聚合物的连接为通过水解不稳定的键的连接或通过稳定的键的连接。

9.根据权利要求1-8中任意一项所述的生物相容性聚合物，其中，所述生物相容性聚合物具有大约5-100kDa的分子量。

10.一种药物组合物，该药物组合物含有前述权利要求任意一项所述的生物相容性聚合物，所述生物相容性聚合物通过一个或多个半胱氨酸残基与FVIIa缀合。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述药物组合物含有药学上可接受的稀释剂、佐剂或载体。

12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，所述药物组合物还含有其他药物活性剂。

13.根据权利要求10-12中任意一项所述的药物组合物，所述药物组合物适于肠外给药。

14.根据权利要求10-13中任意一项所述的药物组合物，所述药物组合物适于皮内注射、皮下注射、肌肉注射以及静脉输注或骨内输注。

15.根据权利要求10-14中任意一项所述的药物组合物，所述药物组合物以药水、悬浮液或乳液的形式存在。

16.根据权利要求10-15中任意一项所述的药物组合物，其中，与未经修饰的FVIIa相比，FVIIa缀合物具有更长的半衰期。

17.根据权利要求10-16中任意一项所述的药物组合物，其中，与未经修饰的FVIIa相比，FVIIa缀合物具有更高的AUC。

18.根据权利要求10-17中任意一项所述的药物组合物，其中，与未经修饰的FVIIa相比，FVIIa缀合物具有更高的生物利用率。

19.根据权利要求10-17中任意一项所述的药物组合物，其中，与未经修饰的FVIIa相比，FVIIa缀合物具有更低的免疫原性。

20.一种治疗凝血病或创伤的方法，该方法包括用权利要求10-19中任意一项所述的药物组合物对有需要的患者进行给药。

21.根据权利要求20所述的治疗方法，其中，所述凝血病是血友病A或血友病B。