[发明专利]治疗丙型肝炎的吡唑并哒嗪衍生物

说明书

对相关申请的交叉参考

本申请要求2010年2月25日提交的美国临时专利申请61/308,084的权益。

技术领域

本发明大体上涉及新的式I的化合物包括其盐，其具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且用于治疗感染HCV的患者。本发明还涉及使用这些化合物的组合物和方法。

背景技术

HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约一亿七千万人—大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G.M.；Walker,B.D.N.Engl.J.Med.2001,345,41-52)。

HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛类似性，已经将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。

在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，且在世界范围内已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布不同，尽管进行了基因型对发病和治疗的可能影响的许多研究，然而HCV的遗传异质性的临床显著性仍然是难以确定的。

单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸，且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶为金属蛋白酶且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3(本申请也称为NS3蛋白酶)的N-端区域内的丝氨酸蛋白酶，且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，且有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3-NS4A形成复合物是导致增加的蛋白质水解事件的效能的适当的蛋白酶活性所必须的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B(本申请也称为HCV聚合酶)是RNA依赖性的RNA聚合酶，其牵涉在HCV的复制中。HCV NS5B蛋白描述于“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides(Bressanelli；S.et al.,Journal of Virology2002,3482-3492；and Defrancesco and Rice,Clinics in Liver Disease 2003,7,211-242中。

目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中产生持续的效果(Poynard,T.et al.Lancet 1998,352,1426-1432)。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem,S.et al.N.Engl.J.Med.2000,343,1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效化合物而言，存在明显和重要的需要。

HCV-796(一种HCV NS5B抑制剂)显示出在患者中降低HCV RNA水平的能力。当用所述化合物作为单一药物进行治疗时，病毒RNA水平在服药期间短暂降低，然后反弹，但当与形式为干扰素和利巴韦林的护理标准品组合时，所述水平较大幅下降。该化合物的开发由于在长期组合给药方案中观察到肝脏毒性而中止。美国专利7,265,152及相应的PCT专利申请WO2004/041201A2描述了HCV-796类的化合物。

本发明提供技术优点，例如所述化合物是新颖的且可有效抗丙型肝炎。另外，所述化合物例如在以下一个或多个方面提供针对药物用途的优点：其作用机制、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解度、安全性或生物利用度。

发明内容