[发明专利]用于制备微粒和纳米粒的方法和设备

说明书

本发明涉及水溶性和水不溶性物质微粒或纳米粒的制备方法，其通过微射流反应器中受控的沉淀、共沉淀和自组织过程制备，其中将含有至少一种靶分子的溶剂和非溶剂在微射流反应器中以具有确定的压力和流速的相互射流混合，其中进行非常快速的沉淀、共沉淀或化学反应，在此过程中产生微粒或纳米粒。

本发明还涉及用于制备水溶性和水不溶性物质的微粒或纳米粒的设备，所述的设备具有至少两个喷嘴，每个喷嘴具有专属的泵和输送管线，在每种情形下用于将液体介质射入被反应器壳包围的反应室中至共有的碰撞点，其中反应器壳上设有第一开口，可由此导入气体以维持反应室内特别是在两种液体射流的碰撞点的气体环境或者用于冷却所产生的产物，还设有另一个开口用以将所产生的产物和过量气体从反应器壳中除去。

在许多工业部门中，特别是在医疗和药物领域，常常需要将大颗粒微米化或纳米化。特别是在药物领域，这些方法越来越经常地被用于提高活性成分的生物利用度，或者将一种或多种活性成分靶向递送到作用位点。

术语生物利用度是指活性成分在给药后能提供给靶组织的程度。已知许多因素会影响生物利用度，例如物质在水中的溶解度、其释放速率或粒度。因此，在水难溶的物质的情况下，借助微米化或纳米化通过提高溶解度或释放速率来改善生物利用度。

提高生物利用度的另一种可能性是所谓的“药物靶向”或“药物递送”，它们是基于根据粒度使颗粒分布在靶组织，或者通过将颗粒构造为具有合适的表面改性使它们能实现靶向吸收或作用的位点。

此类微粒和纳米粒的制备方法在各种专利申请和专利中有记载，例如US 5,833,891A、US 5,534,270A、US 6,862,890B、US 6,177,103B、DE  102005053862A1、US  5,833,891A、US 5,534,270A、US6,862,890B、US 6,177,103B、DE 102005017777A1和DE 102005053 862 A1。

WO 02/60275A1中描述了制备纳米粒的方法，其中使两种不可溶混的液体荷电来实现包封。在该情形中，没有排除使用毒性物质，这会导致产品质量受到相当大的影响。此外，使用该方法不能控制粒径。

US 2009/0214655A1也描述了使用两种不可溶混的液体，尽管其为了制备纳米粒使用了微反应器，但仅描述了乳液的制备。此外，纳米粒在充有液体的空间内制备，其中仍然不可能控制粒度或颗粒性质。而且，由于反应在微通道中进行的事实，该设备容易被堵塞。

然而，已知的制备纳米粒的技术具有许多缺点。

所谓“自上而下”的技术，大多数涉及机械破碎方法，例如干式或湿式研磨，其具有微生物污染、磨球磨损污染或活性成分降解的风险，特别是由于需要非常长的研磨时间将活性成分微化。此外，在干式磨的情况下，即使经过了非常长的研磨时间，也仅可获得约100微米的最小粒度。

存在一系列所谓的“自下而上”的方法用于制备纳米粒，例如盐析、乳化、溶剂蒸发或超临界流体的喷雾汽化。

不论是遵照这些方法中的哪一种来制备药物纳米颗粒，在每种情况下总是会获得相比于大小超过1μm的颗粒增加的表面积。

表面积和表面相互作用的增加可积极影响释放速率，使得有可能控制药物的药物动力学性质。但是，这些方法大多数受到以下限制：要求高能量投入；低成效；“规模放大”的问题（从实验室实验到工业生产的过渡）；粒度和颗粒性质难以控制；必需使用相对有毒性的有机溶剂，或者方法本身难以实施。这些因素限制了这些方法用于商业化生产纳米粒的应用。

对于这些不同的方法，在US 5,118,529A中描述了纳米沉淀或溶剂交换法。这种相对简单的方法包括借助溶剂/非溶剂沉淀以一步形成纳米粒。理想的是，聚合物和活性成分溶解于相同的溶剂中，以便接着在与非溶剂（通常为水）接触时沉淀为纳米粒。

纳米粒的快速形成是由Maragoni效应引起的，该效应是溶剂与非溶剂碰撞点的涡旋和溶剂在非溶剂中的扩散的结果。

在使用不同聚合物的情况下，沉淀导致产生量级为100至300nm的纳米粒，并具有相对窄的粒度分布。表面改性剂并非在所有情况中都需要。通常情况下，仅使用非毒性的溶剂作为溶剂。

所述的现有技术，特别是在制药工业中，公开了需要新方法来避免与上述常规方法相关的所有缺点。