[发明专利]纳米颗粒药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及纳米颗粒的一般用途，这种用于口服给药的纳米颗粒具有壳聚糖和带负电荷的基质以及至少一种生物活性剂的一种组合物、以及它们的增强的渗透性和耐酶性。

背景技术

对于病人或一种受试动物来说口服进入被认为是最方便的给药方式。尽管如此，肠上皮是亲水性药物(如肽和蛋白质)吸收的主要屏障。这是因为亲水性药物不能够容易地跨细胞扩散通过脂质双分子层细胞膜。由位于相邻上皮细胞的腔表面的紧密连接的存在严格限制了亲水性分子经由细胞旁路的转运。这些紧密连接形成一种屏障，限制了亲水性分子的细胞旁扩散。

溶质在细胞之间通过将细胞一起结合在一个层(例如胃肠道的上皮细胞)中的紧密连接的移动，被称为细胞旁转运。紧密连接形成一种细胞间屏障，这种屏障将一个细胞层的顶端与基底外侧的流体腔分隔开。细胞旁转运是被动的，并且对于一种溶质来说它通过从顶端到基底外侧的腔的一种紧密连接的移动取决于该紧密连接的渗透性。

聚合纳米材料已经被作为药物递送载体进行了广泛的研究。由合成的可生物降解聚合物(例如聚-ε-己内酯和聚丙交酯)制成的纳米颗粒由于它们的生物相容性而备受关注。但是，这些纳米颗粒由于它们的疏水性对于亲水性药物不是理想的载体。

在口服给药途径之后，蛋白质药物经在胃中的胃介质的低pH而易于降解。在口服给药之后的蛋白质药物的吸收由于它们的高分子量、亲水性、以及对酶钝化的敏感性是具有挑战性的。为了克服在胃肠道(GIT)内的酶屏障，口服肽类药物已经与蛋白酶抑制剂联合给药。虽然在短期内许多酶抑制剂与最小细胞毒性相关联，但是长期给药已经显示其干扰营养蛋白质的消化并且引起受激蛋白酶的分泌或胰腺肥大。在最好的情况下，在GIT中一种肽类药物分子与一种酶抑制剂之间的距离大约为几个微米。在联合给药时，当该肽类药物分子碰到在GIT中的蛋白酶时，蛋白酶抑制剂可能不在用作保护作用的非常接近之处，导致该酶抑制剂的降低的耐酶功效。

壳聚糖(CS)，一种阳离子多糖，是无毒的并且是软组织相容的。另外，已知壳聚糖具有一种特殊的性质-粘附在粘膜表面(即粘膜粘附特性)、瞬时打开上皮细胞之间的连接、并且在接近于生理学范围的pH值下具有良好的可溶性，以释放有效负载。将肽或蛋白质药物(有效负载)载入一种在生理学pH范围的药物递送载体可以保留它们的生物活性。

Thanou等人，报道了作为肠吸收增强剂的壳聚糖和其衍生物。当在酸性pH下被质子化时，壳聚糖能够提高肽类药物穿过粘膜上皮的细胞旁渗透性。发现在动物中壳聚糖或N-三甲基壳聚糖与肽类药物的联合给药与没有壳聚糖组分增强吸收的给药相比实质性地提高了这种肽的生物利用度。

γ-PGA，一种阴离子肽，是通过杆菌属的成员产生的作为荚膜物质或作为粘液的一种天然化合物。γ-PGA是独特的，它是由通过酰胺键连接在一起的天然存在的L-谷氨酸组成的。据报道这种天然存在的γ-PGA是一种水溶性的、生物可降解的、并且无毒的聚合物。一种聚氨基羧酸(氨羧络合剂)，例如二亚乙基三胺五乙酸，已经显示出耐酶特性。临床上有益的是将有待使用的作为一种带负电荷的基质的PGA-氨羧络合剂结合物与作为一种带正电荷的基质的壳聚糖结合在纳米颗粒制剂中，以用于口服给药时增强吸收性能并且降低酶的作用。

发明内容

技术问题

为了被吸收，在口服给药之后的一种肽类药物将必然沿着胃肠道(GIT)运送、通过粘膜/糖萼层以穿过肠上皮进入门静脉并且最终排入全身血液循环中。大多数肽类药物对于被存在于胃肠液中和粘膜/糖萼层中的消化酶的降解是敏感的。一般而言，在胃肠道中在吸收的过程中极少有肽类药物能够抵抗酶的攻击(onslaught)。可以经由一种封装这两种物质的胶囊来完成一种耐酶化合物(例如，一种蛋白酶抑制剂)与一种生物活性药物(例如，一种肽类药物)向一种受试动物的联合给药。但是，由于接近限制(在GIT中的酶的存在下耐酶化合物和生物活性药物可以相距几微米或几毫米)；酶抑制作用将被严重损害。

问题解决方案

因此，本发明的一个目的是提供一种具有朝向感兴趣的药物非常接近的耐酶化合物的口服给药系统，以保护该药物在GIT中免受酶攻击。

本发明的一些方面提供了一种纳米颗粒药物组合物，这些纳米颗粒包括由带正电荷的壳聚糖为主导的外壳部分以及核心部分，该核心部分包括一种带正电荷的壳聚糖、一种PGA-氨羧络合剂结合物的带负电荷的基质、至少一种载入纳米颗粒之内的生物活性剂、以及可任选的一种零电荷化合物。