[发明专利]通过至少两个由至少三价的间隔物所携带的疏水基团进行官能化的阴离子多糖

说明书

本发明涉及基于阴离子多糖的新型的生物相容性聚合物，所述阴离子多糖通过至少两个由至少三价的间隔物所携带的疏水基团进行官能化，所述新型的生物相容性聚合物可以是有用的，尤其是对于为了治疗和/或预防目的而给人或动物施用活性成分（AP）。

由于其结构和其生物相容性，通过至少两个邻近的疏水基团进行官能化的阴离子多糖，在制药学中，和更特别地在通过形成复合物来使蛋白质活性成分稳定化的领域中具有特别的益处。

尤其是在细胞膜的天然组成成分中，已知携带至少两个邻近的（即由同一个基团所连接的）疏水性链的分子化合物，例如磷脂和甘油三酯。这些化合物是非常重要的，尤其是对于跨膜蛋白质的稳定化。然而，它们是具有低摩尔质量和强疏水性的分子，这样的分子仅在复杂结构例如囊泡中溶解。

申请人的功劳是合成了通过携带两个生物相容的、邻近的疏水性链的基团进行官能化的多糖。其疏水性可调节的这些聚合化合物在药学活性成分的配制中具有重大益处。

本发明涉及新型阴离子多糖，其通过至少两个邻近的疏水基团进行官能化，所述相同或不同的疏水基团由至少三价的基团或间隔物所携带。在一个实施方案中，所述多糖的羧基被至少两个疏水基团部分地取代，所述相同或不同的疏水基团由至少三价的基团或间隔物所携带。在一个实施方案中，所述多糖的羟基被至少两个疏水基团部分地取代，所述相同或不同的疏水基团由至少三价的基团或间隔物所携带。这些包含疏水基团的新型阴离子多糖具有良好的生物相容性，并且其疏水性是可容易地调节的，而不使生物相容性和稳定性变差。

本发明还涉及所述新型阴离子多糖的合成方法。

在一个实施方案中，所述多糖选自包含羧基的多糖，所述多糖要么选自天然地携带羧基的多糖，要么选自从天然地包含羧基的多糖获得或者从其羟基已被转化为羧基的中性多糖获得的合成多糖；和选自其羧基中至少一个或其羟基中至少一个被至少两个相同或不同的、标注为-Hy的疏水基团取代的多糖：

●所述疏水基团（-Hy）通过连接臂R而嫁接或连接至该阴离子多糖，所述连接臂R携带至少三个反应性官能团并且通过键F而与该多糖相连接，所述键F由于连接臂前体R′的反应性官能团和该阴离子多糖的羧基或羟基之间的偶联而产生，并且所述疏水基团（-Hy）通过至少一个官能团G而与连接臂R相连接，所述官能团G由于疏水性化合物（Hy′）的反应性官能团和连接臂前体R′的反应性官能团之间的偶联而产生。

●未官能化的阴离子多糖的羧基以阳离子的羧酸盐的形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na⁺或K⁺，

●F为酰胺官能团、酯官能团或氨基甲酸酯官能团，

●G为酰胺官能团、酯官能团或氨基甲酸酯官能团，

●Hy为由于疏水性化合物（Hy′）的反应性官能团和连接臂前体R′的反应性官能团之间的偶联而产生的基团，其由包含4-50个碳原子的链构成，所述链任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如O、N或/和S，任选地包含一个或多个饱和的、不饱和的或芳香族的环或杂环，

●R为由包含1-15个碳原子的链构成的三价基团，所述链任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如O、N或/和S，任选地包含一个或多个饱和的、不饱和的或芳香族的环或杂环，并且由于具有至少三个相同或不同的反应性官能团的前体R′的反应而产生，所述至少三个相同或不同的反应性官能团选自醇官能团、酸官能团和胺官能团。

因此，本发明涉及阴离子多糖，它选自包含羧基的多糖，所述多糖要么选自天然地携带羧基的多糖，要么选自从天然地包含羧基的多糖获得或者从其羟基已被转化为羧基的中性多糖获得的合成多糖；和选自式I的其羟基中至少一个被至少两个相同或不同的、标注为-Hy_h的疏水基团取代或者其羧基中至少一个被至少两个相同或不同的、标注为-Hy_c的疏水基团取代的多糖：

式I

其中，n_c和n_h表示该多糖的糖单元通过-F_c-R_c-[G_c-Hy_c]_rc和/或-F_h-R_h-[G_h-Hy_h]_rh进行官能化的程度，并且n_h≥0和n_c≥0，其中0.01≤n_h+n_c≤0.5，