[发明专利]一种盐酸阿莫罗芬的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸阿莫罗芬的制备方法。

背景技术

盐酸阿莫罗芬(amorolfine hydrochloride)，化学名称为顺-4-[3-[4-(1，1-二甲基-丙基)苯基]-2-甲基丙基]-2，6-二甲基-吗啉盐酸盐，CAS登记号为78613-38-4，化学结构式如下：

盐酸阿莫罗芬是一种抗真菌药物，由罗氏公司开发，1991年上市，商品名为Leceryl。关于盐酸阿莫罗芬的合成工艺，现有技术已有描述：

美国专利US7795425B2公开了盐酸阿莫罗芬的合成路线如下：

US7795425B2合成路线：(1)2-甲基肉桂醛与顺-2，6-二甲基吗啉缩合反应得到顺-4-(3-苯基-2-甲基丙基)-2，6-二甲基-吗啉盐酸盐，(2)顺-4-(3-苯基-2-甲基丙基)-2，6-二甲基-吗啉盐酸盐再与2-甲基-2-氯丁烷，用酸催化，发生Heck反应，得到阿莫罗芬。在步骤(1)中需要钯碳催化加氢，因而成本较高；此外，步骤(2)中可能有多种重排反应，副产物多，产品纯化困难，成品质量不高且收率低，并且需要-40～-65℃的低温反应设备，能耗大。

国际专利申请WO2007113218A1改进了盐酸阿莫罗芬的合成方法，第一步Heck反应，在钯催化剂和碱存在下，4-碘代叔戊基苯与2-甲基烯丙醇反应得到3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛，反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(缩写为DMF)、极性质子溶剂或非极性溶剂；第二步还原胺化反应，3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛与顺-2，6-二甲基吗啉反应得到阿莫罗芬，还原剂选自钯催化加氢或金属硼氢化物；进而得到盐酸阿莫罗芬。合成路线如下：

WO2007113218A1工艺仍存在缺陷：(1)第一步Heck反应，反应溶剂DMF具有中等毒性，国际癌症研究机构(IARC)认为其可能是致癌物。DMF化学性质稳定，在废水中可长期存在，对水体污染大，难以生物降解，其BOD5/COD值＝0.065(BOD5/COD是废水可生化降解性的指标，0.3为废水可生化降解的下限值)。大生产时废水处理成本高昂。DMF沸点虽然是154℃，但在碱性条件特别是高温下不稳定，100℃以上就开始有分解。极性质子溶剂，如该专利所述的低级醇，不能满足高温反应要求，高沸点的极性质子溶剂对钯催化剂的溶解性差，难以发生反应。非极性溶剂基本不溶解钯催化剂，因而应用价值不大。(2)第二步还原胺化反应，采用贵重金属钯催化加氢的成本较高，高压反应设备不安全；采用金属硼氢化物还原易产生大量氢气，造成安全隐患，还会将3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛还原为相应的醇而增加杂质；金属氰基硼氢化物的还原副产物为剧毒物。(3)产物收率偏低，实施例产物的总收率约为50％。产物和中间体的纯度都没有公开过。

因而本领域需要开发一种改进工艺、减少污染、提高产率和产品质量、适于工业化生产的盐酸阿莫罗芬的制备方法。

发明内容

本发明的目的就是为了克服现有技术的不足，提供一种工艺合理、对环境友好、成本低、收率高、产品纯度高，且适于工业化生产的盐酸阿莫罗芬的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明提供如下的技术方案：

一种制备式(Ib)所示的盐酸阿莫罗芬的方法，

包括如下步骤：

(1)以N-甲基吡咯烷酮(缩写为NMP)为溶剂，在钯催化剂和碱的存在下，使式(II)化合物：

与2-甲基烯丙醇反应，得到式(III)化合物：

(2)在有机溶剂中，在冰醋酸存在下，以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，将步骤(1)得到的式(III)化合物与顺-2，6-二甲基吗啉进行还原胺化反应，得到式(Ia)化合物；

(3)将步骤(2)得到的式(Ia)化合物转变为盐酸阿莫罗芬。

本发明的化学反应方程式表示如下：

(1)Heck反应

(2)还原胺化反应

(3)成盐

本发明所述的“Heck反应”是指赫克反应，也称沟吕木-赫克反应(Mizoroki-Heck Reaction)，是卤代烃(或三氟甲磺酸酯)与烯烃在碱和钯催化下生成取代烯烃的偶联反应。