[发明专利]一种注射用氨曲南的制备工艺

说明书

  

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种注射用氨曲南的制备工艺。 

背景技术

氨曲南由美国施贵宝公司于1981年研制成功，随后在意大利（1984年）及其他欧洲国家上市。在亚洲，如日本于1987年上市。1997年中国批准了本品的进口，后由中美上海施贵宝公司生产。氨曲南对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西托菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及流感杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌等，其对铜绿假单胞菌也具有良好的抗菌作用，对某些除铜绿假单胞菌以外的假单胞菌属和不动杆菌属的抗菌作用较差，对葡萄球菌属、链球菌属等需氧革兰阳性菌以及厌氧菌无抗菌活性。 

氨曲南是第一个成功用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，其特殊的化学结构使其具有疗效确切，抗菌谱广，体内分布广，抵抗β-内酰胺酶水解作用的能力，对需氧革兰氏阴性菌有很强的抗菌活性。临床试验表明注射用氨曲南疗效显著，安全性好，不良反应少。作为注射剂，肌肉注射、静脉滴注，避免首过效应、生物利用度低等缺点，保证本品的有效性。 

氨曲南口服不吸收，静脉用药后在体内应用广泛。肌注吸收迅速、完全，正常受试者单次肌注1g，血药峰浓度可达45 mg/L，达峰时间1小时左右。单次静脉滴注(30分钟)0.5g、1g及2g后，血清峰浓度分别为54mg/L、90mg/L和204mg/L，8小时后各为1mg/L、3mg/L和6mg/L，以相同剂量改用3分钟静脉推注，血清峰浓度分别为58mg/L、125mg/L和242mg/L。 

在体内广泛分布于各种组织和体液中，其分布容积成人为20L。在肾、肝、肺、心、胆囊、骨、输卵管、卵巢、子宫内膜和前列腺等组织，以及胆汁、胸腹膜液、心包液、支气管液、羊水、唾液和脑脊液等体液中均可达有效治疗浓度。 

注射剂是应用最广泛最重要的剂型之一，它具有下列优点：①作用迅速可靠，其药液直接注入组织或血管，无吸收过程或吸收过程很短，因而血液浓度可迅速到达高峰发挥作用。又因其不经过消化道，不受pH、酶、食物等影响，无首过效应，药物含量不易损失，因此疗效可靠，可用于抢救危机病人。②适用于不宜口服的药物，易被消化液破坏的药物或首过效应显著的药物，以及口服后不宜吸收或对消化道刺激性较大的药物，均可设计制成注射剂。③适用于不能口服药物的病人 ，如昏迷或不能吞咽的病人。④可发挥局部定位的作用，如局麻药的使用和造影剂的局部造影。 

发明内容

本发明的关键技术表现在工艺筛选和优化，我们根据氨曲南的性质，按照药剂学无菌分装粉针制剂制备的一般原则，以含量、有关物质等为检测指标，优选本制剂工艺，最终确定工艺流程。 

本发明的氨曲南处方中包括氨曲南和精氨酸。 

进一步地，处方中的氨曲南与精氨酸的质量比为1：1。 

本发明提供的注射用氨曲南的制备工艺包括以下步骤： 

(1)西林瓶、丁基胶塞、铝塑盖的清洗及灭菌

将西林瓶经超声波、纯化水、注射用水洗，再于隧道烘箱350℃灭菌5分钟；

将丁基胶塞经超声波清洗，于121℃蒸汽灭菌 30分钟，再真空干燥90分钟，120℃干热2h；

将铝塑盖于100℃消毒1.5小时； 

（2）分 装

将氨曲南和精氨酸于20~22℃局部百级混合，得半成品，经灯检，贴签，包装得待检成品，检验后得合格品，入库。

本发明提供的注射用氨曲南给药后约60～70%以原形随尿液排泄，12%随粪便排出，以单次0.5g、1g和2g(30分钟)静脉滴注给药后2小时，尿中浓度可达1100mg/L、3500mg/L和6600mg/L，8～12小时仍可维持在25～120mg/L，以单次0.5g和1g肌注给药后2小时，尿中浓度分别为500mg/L和1200mg/L，6～8小时后降至180～470mg/L。本品蛋白结合率为40～65%、血清消除半衰期为1.5～2小时，肾功能不全者血清消除半衰期明显延长，肝功能不全者则略有延长。本品与丙磺舒或利磺胺合用将导致氨曲南血药浓度明显升高。 

附图说明

图1、西林瓶、丁基胶塞、铝塑盖的清洗及灭菌 

图2、分装

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明的方案作进一步描述。为表述方便，述及的化合物用其通用名表示。 

处方 

氨曲南/精氨酸        500 g（以氨曲南计）