[发明专利]一种甲泼尼龙结晶的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于涉及一种甾体化合物多晶型，特别涉及甲泼尼龙II晶型的制备方法。

背景技术：

甲泼尼龙(Methylprednisolone，CAS：83-43-2)其化学结构式如下所示：

甲泼尼龙由美国Up john公司开发，是一种中效糖皮质激素类药物，具有抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用。该药的抗炎作用较强，相当于氢化可的松的5倍，是强的松的1.4倍。在众多的糖皮质激素中，甲泼尼龙与糖皮质激素受体的亲和力最强，是氢化可的松的12倍，强的松的23倍，而盐皮质激素样作用(如水、钠潴留)微弱，约为脱氧皮质酮的1/200，并显著小于强的松，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用较弱。

在现有文献报道中，公开了两种甲泼尼龙晶型，分别为甲泼尼龙I晶型(以下简称“I晶型”)和甲泼尼龙II晶型(以下简称“II晶型”)。文献J.Pharm.Sci.，Vol 52，No.2中报道了两种晶型的X-射线粉末衍射的晶面间距数据，I晶型对应的晶面间距为9.87nm、8.42nm、7.08nm、5.50nm，2θ＝9.0°、9.7°、15.0°、16.3°、18.0°处有吸收峰(如图1)。II晶型对应的晶面间距为12.10nm、7.37nm、6.32nm、6.06nm、5.09nm、3.88nm，对应的X射线粉末衍射在2θ＝7.3°、11.9°、12.1°、14.0°、14.6°、17.4°、22.9°处有吸收峰(如图2)。甲泼尼龙为难溶性物质，但据该文献报道，II晶型的在水中溶解度为I晶型的1.8倍，所以II晶型比I晶型具有更高的生物利用度。

中国专利申请CN201010137069.0也公开了一种甲泼尼龙晶型1，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°处有特征峰。如图3所示，该晶型的制备方法为将甲泼尼龙全溶于有机溶媒1中，减压蒸发至开始出现结晶，缓慢加入烃类溶媒，并缓慢降温至0℃以下，保温，搅拌1-3h，过滤，得到。该文献中未公开该晶型甲泼尼龙的溶解度数据。

我们在开发甲泼尼龙原料药的时候，对其II晶型的制备方法进行了深入的研究，关于甲泼尼龙II晶型制备方法的文献报道很少。Higuchi，W.I等人在J.Pharm.Sci.，Vol 52，No.2(1963)中报道了，采用在190℃下升华甲泼尼龙制备II晶型的方法。然而这种方法容易造成甲泼尼龙在高温下分解或碳化，成功率低，而且升华法不适合在工业生产的中运用。Higuchi，W.I等人在J.Pharm.Sci.，Vol 56，No.2(1967)中报道了，在叔丁醇中重结晶制备II晶型的方法，但是我们发现，甲泼尼龙在叔丁醇中的溶解性极差，在50倍体积的叔丁醇中都不能完全溶解，如此低的溶解性不适合工业化生产。而且我们采用该报道中的方法重结晶，经X-射线粉末衍射证明(如图1)，得到的结晶为甲泼尼龙I晶型，可见报道所述的方法重复性差。

发明内容：

本发明提出了一种甲泼尼龙II晶型的制备方法。由该方法制得的甲泼尼龙II晶型的X-射线粉末衍射的晶面间距为12.2nm、7.4nm、6.3nm、6.1nm、5.1nm、3.9nm，与文献报道的II晶型的晶面间距数据一致，II晶型的相对衍射强度实质上分别为其详细谱图(图1)所示。所述术语“实质上”，应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响晶面间距值，所以上述II晶型的晶面间距值可以在现有值±0.2nm内变化。

我们将甲泼尼龙溶解在C1～C4低级一元醇与四氢呋喃的混合溶剂中，利用蒸发结晶得到甲泼尼龙II晶型。

所述的甲泼尼龙II晶型的制备方法，其特征是：C1～C4低级一元醇与四氢呋喃的体积比为1∶3～9∶1。

所述的甲泼尼龙II晶型的制备方法，其特征是：C1～C4低级一元醇与四氢呋喃的体积比为1∶3～5∶1。

所述的甲泼尼龙II晶型的制备方法，其特征是：C1～C4低级一元醇优选乙醇、正丙醇或异丙醇。

所述的甲泼尼龙II晶型的制备方法，其特征是：将甲泼尼龙溶解在异丙醇和四氢呋喃混合溶剂中，利用蒸发结晶得到，异丙醇和四氢呋喃的体积比为3∶7～7∶3。

所述的甲泼尼龙II晶型的制备方法，其特征是：将甲泼尼龙溶解在正丙醇和四氢呋喃混合溶剂中，利用蒸发结晶得到，正丙醇和四氢呋喃的体积比1∶3～3∶2。