[发明专利]抗精神分裂症药物伊潘立酮的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种抗精神分裂症药物伊潘立酮即1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲基苯基]乙酮的一种制备方法，属于医药化工领域。

背景技术：

伊潘立酮，结构式如式(I)，化学名称为1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧苯基]乙酮。

伊潘立酮(Iloperidon)是混合型多巴胺D₂/5-羟色胺5HT2A受体阻断剂，对5-羟色胺5HT2A和多巴胺D₂、D₃受体高亲和性，对多巴胺D₄和5-羟色胺5HT6、5HT7和去甲肾上腺素NEα₁受体中度亲和性，对5HT1A、多巴胺D₁和组胺H₁受体低亲和性，对胆碱能蕈毒碱受体无可检测的亲和性。伊潘立酮通过对多巴胺D₂、D₃、5-羟色胺5HT1A和去甲肾上腺素NEα₁/α₂c受体阻断发挥作用，属非典型抗精神病药物。

制备伊潘立酮的化学方法有多种，其中优选使用通式(II)1-[4-(3-取代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮与式(III)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑进行反应而得(I)。

其中X为卤素原子。

美国专利US5776963中按上述方法，在碳酸钾存在下，在二甲基甲酰胺(DMF)中加热到90℃反应16小时，经后处理(包括用乙醇重结晶两次)，而得到符合药物规格的伊潘立酮。该方法使用毒性较大[LD₅₀(大鼠经口)7.60mg/kg。能致胎儿损害，有刺激性和致癌]的二甲基甲酰胺作为溶剂，二甲基甲酰胺对碳酸钾基本不溶，反应体系完全处于非均相状态，不利于6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐快速游离与反应，且反应完毕产生的废液会造成环境问题，需要进行特别处理；反应后处理需要乙酸乙酯萃取，然后水洗，工艺繁琐；反应时间16小时，周期长，且制出的精制品伊潘立酮收率是58％，收率低，成本高。

中国专利CN 101768154对上述专利进行了改进，其关键技术是以水代替了DMF作为反应溶剂，虽然提高了伊潘立酮粗品的收率(收率为91％～92.20％)，但精制要用甲苯重结晶和活性炭脱色，精制品纯度为99.50％；操作麻烦，且增加了活性炭废渣的处理。甲苯的沸点较高(110.62℃/101.30Kpa)，给成品去除溶剂残留带来难度。反应体系虽然是液相，然而参加反应的中间体与反应介质乃是油水两相，反应产物不溶于水，在反应过程中生成的伊潘立酮结晶不断析出，容易成团结块，随着反应的进行，搅拌棒和搅拌叶上粘结大量团块，露出液面部分颜色变黄，变棕，造成结晶包裹未反应完全的中间体或杂质，给后处理过滤洗涤带来不便，粗产品质量波动，使重结晶精制难度增大，工业化大生产操作很麻烦。因此，中国专利CN101768154所述方法也有不足之处。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种更为环保、操作简便、合成和精制收率高、终产品纯度高、杂质少的伊潘立酮的制备方法，使反应在成本，质量和环境方面更适合工业化生产。

为了达到以上目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供制备如式(I)的伊潘立酮-化学名称为1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧苯基]乙酮的制备方法，

其特征在于：使用如式(V)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐

与如式(IV)的1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮为原料

在非离子表面活性剂的水溶液反应介质中，在无机缚酸剂和催化剂碘化钾存在下反应制备如式(I)的伊潘立酮。

本发明所述伊潘立酮的制备方法，所用式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与所用式(IV)1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮的摩尔数比为1∶1.0～2.0；优选为1∶1.1。

本发明所述伊潘立酮的制备方法，所述的无机缚酸剂为碱金属碳酸盐、或碱金属碳酸氢盐，优先碱金属碳酸盐。所述无机缚酸剂可采用无水化合物或水合物形式，优选采用无水化合物。