[发明专利]一类4-苯氨基喹唑啉类衍生物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类4-苯氨基喹唑啉类衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的用途。

背景技术。

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可分为受体型和非受体型两种，它们能催化ATP上的磷酸基团转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理过程。蛋白酪氨酸激酶功能的失调则会引发生物体内的一系列疾病。已有的资料表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，酪氨酸蛋白激酶过度表达时，会阻碍细胞程序死亡，使细胞的生长调控失控，始终处于增生状态，发展成为恶性肿瘤。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。

表皮生长因子受体(EGFR)广泛分布于哺乳动物的上皮细胞膜上，与细胞的增殖、死亡和分化有关，是细胞外生长信号传递到细胞内的枢纽。EGFR家族由4个成员组成，包括：EGFR(HER1/ErbB-1)，ErbB-2(HER2/neu)，ErbB-3(HER3)和ErbB-4(HER4)。EGFR酪氨酸激酶介导的细胞生长信号通路在癌症的形成和发展过程中起着重要作用，许多类型的实体肿瘤，如非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌和胶质细胞瘤等均出现一种或几种EGFR家族受体的过度表达。

喹唑啉类化合物最主要的应用就是可以作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，从而表现出较好的抗癌活性。尤其是4-氨基取代的喹唑啉类化合物对EGFR(表皮生长因子受体)酪氨酸激酶具有抑制作用，从而表现出抗肺癌、胃癌、前列腺癌等活性，引起人们的广泛关注。PD153035是第一个被报道的选择性EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，它属于4-苯氨基喹唑啉类化合物。PD153035由于理化性质的原因，难以成为药物，但可用于指导发现更新的、更有临床价值的此类化合物。随后，以其为先导设计合成的针对EGFR的药物吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼相继上市。喹唑啉是一类用途广泛，具有较高生物活性的重要杂环化合物，从而其成为生物学和化学界研究的热点。因此，本发明以4-氨基喹唑啉为先导化合物，进行结构修饰，筛选高活性抗癌药物，很有意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一类4-苯氨基喹唑啉类衍生物以及它们的制备方法与用途。

本发明的技术方案如下：

一类4-苯氨基喹唑啉类衍生物，其特征是它有如下通式：

式中X为Cl、Br；

R为

一种制备上述的4-苯氨基喹唑啉类衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：

步骤1.将0.1mol 2-氰基-4-硝基苯胺缓慢加入50mlN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在70-75℃下反应2h。反应结束后冷却至室温，析出红色固体，抽滤，乙醚洗涤。

步骤2.将0.1mol卤代苯胺加入50ml乙酸，然后缓慢加入步骤1所得产物，在70-75℃下反应1-2h，析出大量黄色固体，抽滤，先用乙酸洗涤，然后再用乙醚洗涤，烘干。

步骤3.取步骤2所得化合物2g，与140ml无水乙醇，40ml水，6ml醋酸，3g铁粉加入于500ml的烧瓶中，然后加热60-80℃回流搅拌反应5-6小时，反应结束后，将反应液全部倒入500ml烧杯中，然后冷却至室温，加入40ml浓氨水搅拌。减压蒸馏除去乙醇，用乙酸乙酯萃取。萃取液拌入适量硅胶，旋干，干法上柱，乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1，柱层析，得深黄色产物。

步骤4.取步骤3所得黄色化合物1mmol，溶于5ml乙腈，加入1mmol取代苄基溴，2mmolNaOH，90℃回流，反应4-5h，减压蒸干乙腈，乙酸乙酯溶解，水洗除去NaOH，无水硫酸钠干燥，减压蒸干乙酸乙酯，乙醇重结晶，得目标化合物。

实验结果表明，本发明的新型4-苯氨基喹唑啉类衍生物对各种癌细胞具有明显的抑制作用。因此本发明的4-苯氨喹唑啉类和取代肉桂酸的复合物可以应用于制备抗癌药物。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例一：2-((4-((3-溴苯基)氨基)喹唑啉6-基)氨基)甲基)苯酚(化合物1)的制备