[发明专利]泽泻醇A23-乙酸酯在制备治疗高脂血症药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及泽泻醇A23-乙酸酯的新用途，尤其涉及泽泻醇A23-乙酸酯在制备治疗高脂血症的药物中的应用。

背景技术

目前，降血脂药物主要有HMG-CoA还原酶抑制剂、贝特类、烟酸类以及不饱和脂肪酸等，其中他汀类和贝特类为一线降血脂药物，但由于该类药物在经肝脏代谢的过程中，可引起胆汁淤积和转氨酶升高等肝脏毒性，导致部分患者被迫停药。

研究开发一种对肝脏毒副作用小的、适合长期服用的新型降血脂药物一直是药学工作者长期的目标。

泽泻醇A 23-乙酸酯，是一种从植物泽泻中提取的有效成分，SangMyung Lee，ByungSun Min and KiHwan Bae.Chemical Modification of Alisol B 23-acetate and Their Cytotoxic Activity.Arch Pharm Res，2002，25(5)，608-612，中报道了泽泻醇A23-乙酸酯的合成方法，其结构通式如下：

文中报道泽泻醇A 23-乙酸酯对多种体外培养的肿瘤细胞的抑制作用。其是否具有降血脂作用，用于治疗高脂血症，是人们所十分关心的课题。

泽泻是一味有着悠久使用历史的常用中药，现代研究表明其主要成分见表1。

表1，泽泻醇萜类化合物

以上除A-23以外的5个化合物的结构如下：

这些均为原萜烷型三萜类化合物，虽然以上6个化合物的母核相同，但由于存在官能团的差异而使其生物活性产生较大不同。有报道指出，泽泻醇A有抗乙肝病毒作用，泽泻醇B以及泽泻醇B-23体外抑制肿瘤细胞增殖作用明确，泽泻醇C-23几乎未见有的抑制肿瘤细胞增殖作用。有文献报道化合物B-23具有明显的降低血清胆固醇作用，而化合物B则无降血脂作用，不能用于治疗高脂血症。类似的在结构上存在细小差异而导致药理活性截然不同的例子比比皆是。另有日本学者YOSHIO IMAI，HARUKI MATSUMURA和YOSHITOMO ARAMAKI于1970年在Jap.J.Pharmac.(1970，20，222-228)上发表题为HYPOCHOLESTEROLEMIC EFFECT OF ALISOL A-24-MONO ACETATE AND ITS RELATED COMPOUNDS IN RATS的学术论文，报道了化合物A-24及其余10个结构类似化合物的降大鼠胆固醇作用，结果化合物Alisol A-11，24-biacetate和Alisol A-11，23，24-triacetate均不显示任何降血胆固醇作用，且该文中未对化合物A-23进行任何报道，国内有学者发表了关于泽泻醇萜类化合物降血脂的构效关系的综述，均系以该文献报道的数据为依据进行推测，但作为科研工作者，我们认为不能从泽泻中已知化学结构的化合物的药理活性推断出其它结构的化合物的药理活性，因此，A-23体内或(和)体外活性研究的研究结果是证明其特定药理作用的唯一证据。

文献：泽泻的萜类化学成份研究进展。天然产物研究与开发，2006，18：348-351.中，朱玉岚等报道，化合物A-23稳定性差，与本发明人在研究过程中的发现相同。进一步研究发现，在PH中性条件、固体状态、控制含水量小于3％时，泻醇A23-乙酸酯的稳定性良好，符合成药性要求。已公开发表的研究资料表明，研究者的注意力多集中于A-24、B-23以及A等药材中含量较高的化合物，而泻醇A23-乙酸酯由于在乙醇等溶液中稳定性较差，存在纯化困难等技术性因素，而仍未见其降血脂活性的相关报道。

日本学者在文献：Tadakazu Murata、Yoshio Imai、Takeo Hirata、Masuo Miyanoto，Biological-Active Triterpenes of Alismatis Rhizoma.I.Isolation of the Alisols.Chem.Pharm.Bull.，1970，18(7)：1347-1353.和Tadakazu Murata and Masuo Miyanoto，Biological-Active Triterpenes of Alismatis Rhizoma.II.The Structures of Alisol A and Alisol A Monoacetate.Chem.Pharm.Bull.，1970，18(7)：1354-1361.中报道的泽泻醇A单乙酸酯(alisol Amonoacetate)，其文中已经明确为A-24。