[发明专利]一种合成天然咔唑类生物碱的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成咔唑生物碱的方法，具体地说，是一种以吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯为原料，高效合成clauszoline-K，clauszoline-L，clausine-M，clausine-N以及3-Formyl-7-hydroxycarbazole几种咔唑类生物碱的制备方法。

背景技术

咔唑类化合物以多种形式广泛存在于自然界中。咔唑也是一些药物的基本骨架，由于咔唑生物碱优越的、广谱的生物活性，引起药物化学工作者的极大关注。开发结构新颖的人工合成的咔唑类化合物倍受青睐，已成为研发咔唑类药物重要的新方向。

3-Formyl-7-hydroxycarbazole是从原产于我国的植物豆叶九里香的根部提取到的。九里香的叶和树皮在民间用来镇痛和局部麻醉，还可以用来治疗湿疹、风湿、水肿、腹痛、胃痛、牙痛及腹泻，还被作为祛痰、抗惊厥、止痛、解毒的药物。Clauszoline K，Clauszoline L，Clausine M和Clausine N是从中国药用植物假黄皮的树皮中提取到的，在民间假黄皮用做解毒剂可以治疗毒蛇咬伤。

本专利具有较高的区域选择性，原料也相对环保，价格低廉，合成了以下几种咔唑生物碱。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效合成天然咔唑类生物碱的方法。

本发明的具体技术方案如下：

本发明是一种合成天然咔唑类生物碱的制备方法，天然咔唑类生物碱包括clauszoline-K、clauszoline-L、clausine-M、clausine-N以及3-Formyl-7-hydroxycarbazole：具体的合成反应式如下：

咔唑生物碱的制备方法包括如下步骤：

(1)、以1-苄基-5-溴-2-吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯为原料：在反应瓶中加入甲氧基-1，2-丙二烯，四氢呋喃，-40℃下滴加n-BuLi(10分钟滴完)，反应30分钟，-40℃滴加1-苄基-5-溴-2-吲哚醛2a和四氢呋喃溶液(20分钟滴完)，反应60分钟，回至室温后滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙醚萃取，无水碳酸钾干燥，浓缩过柱得液体产物联烯醇2b；所述甲氧基-1，2-丙二烯对1-苄基-5-溴-2-吲哚醛2a的摩尔比为1.1∶1，甲氧基-1，2-丙二烯对n-BuLi的摩尔比为1.1∶1，四氢呋喃和1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛的体积摩尔比为4∶1；

(2)、PtCl₂(5mol％)、联烯醇2b和甲苯室温反应18h后，浓缩过柱得到产物2c；或者AuCl(5mol％)、联烯醇2b和甲苯室温反应8h后，浓缩过柱得到产物咔唑2c；甲苯和联烯醇2b的体积摩尔比为5∶1；

(3)、2-甲氧基-6-溴-9-苄基咔唑2c、叔丁醇钾和二甲基亚砜，在氧气氛下室温反应4h得白色固体产物2-甲氧基-6-溴咔唑2d，叔丁醇钾和2-甲氧基-6-溴-9-苄基咔唑2c的摩尔比为10∶1；

(4)、方法A(二氧化碳的羰基化反应)：

往干燥的反应管中加入乙醚新洗过的干燥的氢化钾，四氢呋喃和2-甲氧基-6-溴咔唑2d，常温下反应35分钟后，降温至-78℃，10分钟内滴加叔丁基锂，继续在-78℃下反应35分钟；向反应体系中通入浓硫酸干燥的CO₂气体，25分钟后体系升至室温，4小时后加乙酸乙酯(20mL)稀释，稀盐酸酸化(10％)，乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析得到Clausine N；

方法B(与氯甲酸甲酯反应再水解)：

氮气保护下，往干燥的反应管中加入乙醚新洗过的干燥的氢化钾，四氢呋喃和2-甲氧基-6-溴咔唑2d，常温下反应30分钟后，降温至-78℃，5分钟内滴加t-BuLi，继续在-78℃下反应15分钟，滴加ClCOOMe/THF的混合液，滴加完毕后在-78℃下继续反应2小时，加水淬灭，乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂得到的产物直接投入下一步反应；向干燥的反应管中依次加入上步得到的产物，氢氧化钠，甲醇和水，90℃下加热反应2小时，乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析得白色固体产物Clausine N；

(5)、向干燥反应管中依次加入Clausine N、碳酸氢钠、碘甲烷和N，N-二甲基甲酰胺，常温下反应11小时，加水淬灭，乙酸乙酯提取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析得白色固体Clausine C；