[发明专利]一种雷公藤甲素前药的制备方法

权利要求书

1.一种雷公藤甲素前药的制备方法，其特征是具体步骤如下：

(1)将分子量为1000~10000的聚乙二醇加入反应釜，并分散溶解在溶剂二甲亚砜中，加入重量百分数40%的苛性碱A水溶液，常温搅拌反应0.5~3小时后，加入聚乙二醇端羟基总摩尔数的5~10倍量的氯乙酸，反应温度为50~80℃，反应时间为24~48小时，调节PH至中性，抽滤，浓缩溶剂，在去离子水中透析，冻干，得到两端含有端羧基的聚乙二醇；

(2)将所得到的两端含有端羧基的聚乙二醇溶于溶剂无水二氯甲烷中，加入聚乙二醇端羟基总摩尔数1~5倍量的N,N'-二环己基碳二亚胺，并按照N,N'-二环己基碳二亚胺摩尔数加入N-羟基琥珀酰亚胺，体系在氩气或氮气保护下室温反应，反应12~24小时后，将该溶液缓慢滴加至聚乙二醇端羟基总摩尔数的5~10倍的胱胺的二氯甲烷溶液中，室温反应，反应时间为12~24小时，经抽滤，沉淀，浓缩溶剂，在去离子水中透析，冻干，得到含端氨基的聚乙二醇；

(3)将该含端氨基的聚乙二醇的氨基总数的1.5~3倍量的羧基化的雷公藤甲素加入另一反应釜，并分散溶解在溶解二甲亚砜中，加入聚乙二醇的氨基总数的1~5倍量的N,N'-二环己基碳二亚胺，并按照N,N'-二环己基碳二亚胺摩尔数加入N-羟基琥珀酰亚胺，体系在氩气或氮气保护下室温反应，反应12~24小时后，将含端氨基的聚乙二醇的二甲亚砜溶液缓慢滴加至步骤(2)所得溶液中，室温反应，反应时间为12~24小时，经抽滤，沉淀，浓缩溶剂，用在去离子水中透析，冻干，即得到所需产物。

2.根据权利要求1所述一种雷公藤甲素前药的制备方法，其特征是所述的苛性碱A为氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或两种。

3.根据权利要求1所述的一种雷公藤甲素前药的制备方法，其特征是所述羧基化的雷公藤甲素的制备方法如下：

取雷公藤甲素、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶和三乙胺，按摩尔比1：(1.5~2.5)：(1~1.5)：1比例溶于溶剂C中，反应温度为50~65℃，反应时间为12~36小时，经浓缩后，用冰冻的四氯化碳沉淀2~3次除去过量的丁二酸酐，再浓缩滤液，用乙醚沉淀2~3次，过滤并真空干燥，得到羧基化的雷公藤甲素。

4.根据权利要求3所述的一种雷公藤甲素前药的制备方法，其特征是所述溶剂C为氯仿、二甲亚砜或乙酸乙酯中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的一种雷公藤甲素前药的制备方法，其特征是所述的产物是在聚乙二醇两端由二硫键连接有雷公藤甲素，该产物可在还原环境中分解并脱落释放出雷公藤甲素，该产物的分子量为1500~10000。