[发明专利]含环戊酮的姜黄素单羰基结构类似物及其用途

说明书

本发明是中国专利申请第200710066787.1号的分案申请。

一.技术领域

本发明涉及一类姜黄素的结构类似物，该类化合物的结构与姜黄素相比，只含有一个羰基基团；本发明还涉及该类化合物的制备、药物制剂和它们在抗炎、抗肿瘤方面的用途。

二.背景技术

姜黄素是几乎所有姜科植物都含有的一种重要活性成分。在印度、巴西、菲律宾、日本、韩国等地都有上千年的食用和药用记载。姜黄素是一个药理活性强、适应症广的化合物。近年来，药物化学和药理学研究发现姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗血管生成、抗突变、抗菌、抗病毒、抗氧化和神经保护等多种药理作用，姜黄素在美国已经进入I期临床实验阶段。其抗肿瘤作用包括对多种肿瘤细胞的体外生长抑制和诱导凋亡以及在体内抑制肿瘤发生的能力；姜黄素的抗血管生成作用包括体外抑制血管内皮细胞增殖和体内抑制毛细血管生成和增长；其抗炎活性包括对巨噬细胞释放多种炎症因子的释放等。正是因为其抗肿瘤和抗炎等作用，以及低分子量、无毒等特点，姜黄素曾被认为是理想的化学治疗药物之一。然而，进一步的研究发现姜黄素在体内的活性偏低、体内吸收少、代谢过快和生物利用度低，极大地限制了它的应用。但是，考虑到它确切的生物活性、相对简单的分子结构，姜黄素仍不失为一种优秀的结构修饰和抗肿瘤药物筛选的先导化合物，目前，以保留其药物安全性、增加抗肿瘤活性和水溶性为目的的姜黄素类似物设计、合成、评估和筛选研究吸引了很多药物研发机构和药物公司。

姜黄素

目前，以姜黄素为先导化合物的结构改造和药物筛选中，研究者们已经得出了很多有价值的结论，尤其是对姜黄素结构中苯环上的取代基种类和位置、β-二酮部分、4位亚甲基取代、中间连接链的伸缩和变化以及分子整体的平面性等药效团对药理活性的影响和贡献研究较多，用于指导姜黄素类新药物的进一步研究开发，具有重要意义。

据目前对姜黄素的各种构效关系的研究中，普遍认为姜黄素通过其酚羟基和β-二酮部分产生质子自由基，阻断体内的氧化自由基反应，起到抗氧化的作用；在各个适应症的病灶部位，也是通过消除自由基而发挥各种药理作用。这涉及到姜黄素的两个重要的分子基团：酚羟基和β-二酮部分，其中酚羟基的抗氧化活性主要是由于芳环上的羟基质子供体可以阻断自由基链式反应，其抗氧化能力取决于酚羟基的数量和分布以及芳环上其他取代基的性质；β-二酮部分的活性主要由中间亚甲基的质子容易失去而产生。因此，在目前尚不完全清楚姜黄素在体内的受体酶和蛋白的情况下，对于姜黄素的改造也主要集中在这两个活性基团上：1，7-位芳香环上取代基的位置和种类变化以及芳香环的改变、β-二酮结构的变化及4-位亚甲基上的取代。

对姜黄素的结构改造主要集中在如下几个方面。CN1646473A；WO2003/088927；Liebigs Ann.Chem，1557-1569(1985)；Roughley等人，j.Chem.Soc.Perkin I，2379-2388(1973)；Ishida等人，Cancer Lett.，159.135-140(2000)

①苯环上取代基的种类和位置，如：

②4位亚甲基的取代，如：

③去掉共轭结构，如：

④生成咪唑类取代物，如：

⑤缩短中间连接链的长度，如：

通过大量的文献和专利查阅，我们发现，虽然目前普遍认为姜黄素结构中的活性基团是其酚羟基和β-二酮基团，但在不含有这两个活性基团的姜黄素类似物研究方面，也发现不含有β-二酮的单羰基姜黄素类似物有时候也表现出更强的活性，这对于β-二酮基团是姜黄素的活性必需基团提出了质疑。而且，由于β-二酮结构的存在，姜黄素的稳定性较弱，只有在PH＜6.5时才具有较好的稳定性。

可见，姜黄素的构效关系可能并不像目前研究的那么简单，以姜黄素为先导物的药物筛选也不应该完全以保留酚羟基和二酮结构为前提。据此，去掉β-二酮基团我们设计了稳定的姜黄素单羰基类似物；考虑到酚羟基为非必需基团的情况下，我们选择了近多种苯环取代物作为我们设计的结构前体。

另一方面，考虑到中间连接链的平面结构对药理活性的影响，我们选择了丙酮、环戊酮和环己酮为中间连接链以研究平面空间结果对药理活性的影响，结果证明这种设计对药理活性的提高起到积极的作用。

三.发明内容

根据本发明的实施方案，本发明涉及一种式I的化合物：