[发明专利]一锅法制备咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及治疗骨质疏松症药物米诺膦酸的中间体的制备方法，更具体地说，是一种一锅法制备咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸的方法。 

背景技术：

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸是治疗骨质疏松症药物米诺膦酸的重要中间体。现有的合成方法主要有以下几种：1)以咪唑并[1，2-a]吡啶为原料，经Mannich反应、氰化、氰基水解制得咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸。(中国医药工业杂志35(4)，2004，193-194；J.Med.Chem.，1969，12(1)122-126) 

2)以丁二酸单乙酯酰氯为原料，经还原、溴化、环合、水解制得产物咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸。(CN 101531681A) 

3)以咪唑并[1，2-a]吡啶为原料，与乙醛酸酯环合、碱性条件下水解、再经钯碳/甲酸脱羟基制得咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸。(CN 102093352A) 

以上几种方法主要存在的缺点：1)工艺中使用了剧毒物质氰化钠或氰化钾， 操作危险，不易控制，同时副反应较多，产品较难纯化且反应步骤多，对环境污染大，不宜规模化生产。2)反应中用到了昂贵的还原剂三叔丁氧基氢化铝锂，大规模生产中成本较高，且环合后中间体需经柱层析和重结晶进行纯化，反应步骤较长。3)反应过程中需经柱层析分离环合产物，且用到了钯碳/甲酸脱羟基，后处理较难。 

因此，本领域迫切需要开发新的，高效简便的制备咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸的方法。 

发明内容：

本发明的目的是为了改进现有技术操作复杂、产率低、所用原料毒性和污染较大等不足而提供一种简便、高效、条件温和、低成本一锅法制备2咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸的方法。 

本发明的技术方案为：一锅法制备咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸的方法，其具体步骤为： 

卤化反应：4-酯基丁醛(I)和卤化试剂溶于溶剂中，在-10～30℃下生成α-卤代醛(II)； 

成环反应：在上述反应体系中加入2-氨基吡啶和碱，在25～81℃下下反应，反应结束后用有机溶剂萃取，水相经酸化后处理得到目的产物咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸(III)。 

优选上述卤化反应中R为甲基或乙基，即所述的4-酯基丁醛为4-甲酯基丁醛或4-乙酯基丁醛；优选所述的卤化试剂为液溴、三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷，优选液溴或三甲基溴硅烷；优选所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈或乙腈和水的混合溶剂(其中水在乙腈和水的混合溶剂中的体积百分含量在15％～50％)，更优选四氯化碳或乙腈；溶剂的加入量溶解反应物即可。优选卤化 反应的温度为-5～25℃；优选成环反应中使用的碱为甲醇钠、乙醇钠、甲酸钠或醋酸钠；优选成环反应的温度控制在40～65℃；优选投料情况如下：4-酯基丁醛、卤化试剂、2-氨基吡啶和碱的摩尔比为1∶1～2.5∶1～2.5∶2～8。优选卤化反应时间控制在2-5h；成环反应中的反应时间控制在3～24h之间，更优选8-16h。优选后处理过程中酸化时使用的酸液为盐酸、硫酸或冰乙酸；酸化后溶液的PH值为6～7。 

有益效果： 

本发明反应条件温和，操作简便，毒性和污染小，后处理简单，收率和纯度高，适合工业化生产。 

附图说明：

图1为实施例1所制备的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸的核磁共振氢谱图谱； 

图2为实施例1所制备的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸的红外图谱。 

具体实施方式：

下述实施方式更好的说明本发明的内容。但本发明不限于下述实例。 

实施例1：