[发明专利]一种依泽替米贝和其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种如式II所示的依泽替米贝的中间体化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤：有机溶剂中，无水无氧条件下，在不对称氢化催化剂和有机碱的作用下，将化合物I和氢气进行如下所示的不对称催化氢化反应，即可；

其中，R为本领域常规的可保护酚羟基且在碱性条件下稳定的保护基，所述的不对称氢化催化剂为诺贝尔奖得主日本科学家野依良治发明的一类钌-双膦-双胺催化剂。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的钌-双膦-双胺催化剂中，所述的双膦配体为BINAP，TangPhos，SEHGPHOS，DuPhos或它们的衍生物；所述的双胺化合物为1，2-二胺类化合物，其为手性或非手性。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的双胺化合物为(R，R)-1，2-二苯基乙二胺或者(S，S)-1，2-二苯基乙二胺。

4.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的不对称氢化催化剂为RuCl₂[(R)-xylbinap]((R)-daipen)，其结构如下所示：

其中，Ar为3，5-二甲基苯基。

5.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的R为保护酚羟基的硅基保护基、烷基保护基、芳烷基保护基或酰基保护基。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的硅基保护基为叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的芳烷基保护基为苄基。

8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的烷基保护基为C₁～C₃烷基。

9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的酰基保护基为C₁～C₃烷基-酰基。

10.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和四氢呋喃中的一种或多种。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种。

12.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂与化合物I的体积质量比为5毫升∶1克～20毫升∶1克。

13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂与化合物I的质量比为10毫升∶1克～15毫升∶1克。

14.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。

15.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的有机碱与化合物I的摩尔比为1∶5～1∶50。

16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述的有机碱与化合物I的摩尔比为1∶10～1∶20。

17.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的不对称氢化催化剂与化合物I的摩尔比为1∶100～1∶10000。

18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：所述的不对称氢化催化剂与化合物I的摩尔比为1∶500～1∶3000。

19.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的不对称催化氢化反应时的氢气的压力为10～40atm。

20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于：所述的不对称催化氢化反应时的氢气的压力为20～30atm。

21.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的不对称催化氢化反应的温度为20～50℃；所述的不对称催化氢化反应的反应时间以HPLC监测原料反应完为止。

22.如权利要求21所述的制备方法，其特征在于：所述的不对称催化氢化反应的温度为30～40℃。

23.一种如式III所示的依泽替米贝的制备方法，其特征在于包含下列步骤：

(1)按照权利要求1～22任一项所述的制备方法制备化合物II：

(2)将步骤(I)得到的化合物II进行脱去酚羟基的保护基R的反应，即可；