[发明专利]一种用于治疗瘢痕的微/纳米纤维缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，尤其是涉及一种用于治疗瘢痕的微/纳米纤维缓释制剂及其制备方法。

背景技术

瘢痕的治疗是临床上非常棘手的问题，目前局部药物注射治疗法是国内外主要的治疗手段，局部药物注射治疗法主要通过在瘢痕局部注射皮质类固醇药物和抗肿瘤药物，每月注射一次，治疗周期至少需要一年，患者常不能按时接受规律治疗，从而影响了疗效。而且局部长期反复注射药物还带来毒副作用，如局部组织坏死、伤口不愈合、皮下组织萎缩、皮肤色素改变等。

人参皂甙Rg3(Ginsenoside-Rg3，GS-Rg3)是日本学者北川勋于1983年由红参中分离得到的微量成分，其分子式为C4₂H₇₂O₁₃，分子量为784.30，化学名为20(R)-达玛烷烯二醇-3-O-β-D-葡萄吡喃糖基(1-2)-βD葡萄吡喃糖，为白色粉末，属难溶性药物，其微溶于甲醇、乙醇，水中溶解度低，不溶于乙醚、氯仿[Cancer Science.1996，87：357-362.]。近来刘鹤松等发现人参皂甙Rg3对人增生性瘢痕的成纤维细胞增殖有明显的抑制作用，并能够诱导其凋亡[中国实验诊断学，2010，14(11)：1697-1700.]。程丽英等研究发现人参皂甙Rg3能减轻兔耳增生性瘢痕的形成，其机制可能为：①抑制血管内皮生长因子(VEGF)诱导的局部新生血管的形成，抑制过强的血管化反应；②直接抑制瘢痕成纤维细胞的生长增殖或诱导其凋亡，从而减少胶原的合成和分泌[组织工程与重建外科.2011，02：1673-0364.]。此外，与其他治疗瘢痕的药物相比，人参皂甙Rg3为中药，具有更高的选择性，在抑制过度微血管化形成的同时，对于创口愈合中没有影响，毒副作用更少，临床应用也更为安全，可作为治疗瘢痕的新型药物。

目前，人参皂甙Rg3药物使用方法主要通过药物直接混合到注射剂中形成悬浮液[Chinese Medical Journal.2007；120：584-588.]，然而，这种使用方式表现出药物溶解度低、药物团聚现象严重，注射进入体内，药物被吸收效率低，大量的药物被代谢掉，利用度很低，不能有效发挥药物的作用效果。由于，人参皂甙Rg3药物的溶解性差，溶解溶剂种类有限，故目前其剂型研究主要为喷雾干燥颗粒和微胶囊技术[Bioscience，Biotechnology，and Biochemistry.2008，72：352-359.Chemical Research in Chinese Universities.2008，24：588-591.]。然而，研究发现使用上述方法，药物易于团聚和难于均匀复合在载体中，载体中药物包裹效率较低，体外研究中发现大量药物在初期会分散到释放液中，由于药物的溶解度低，药物不能被溶液充分溶解，从而降低其利用效率。

在发现了人参皂甙Rg3对于瘢痕治疗的可能机理和安全性的同时，另一个直接影响人参皂甙Rg3在瘢痕临床治疗实际效果的瓶颈问题是，如何提高人参皂甙Rg3均匀复合或者包裹到药物，实现药物的缓慢释放和充分吸收，同时，在瘢痕局部保持有效药物释放浓度和药物作用时间，实现药物的长期释放，同时提高药物的被组织吸收率，减少用药量并保证治疗效果。

目前，高分子聚合物纤维负载中药药物的植入给药剂型是局部缓释给药的理想方式之一。而用静电纺丝技术制得的高分子纤维，具有孔隙率高、比表面积大、纤维精细程度与均一性高、长径比大等优点，这些优点使其具备了现实的和潜在的众多应用价值。在简单和温和条件下可以将很多常规药物甚至是蛋白质分子加入到纺丝液中，在纺丝过程中使药物均匀分散或者包裹到纤维中，从而有效地避免了活性成分的变性失效。通过改变药物、载体材料、纤维结构特征，可以控制药物释放量和速率。

另一方面，由于溶解人参皂甙Rg3和可降解高分子的常规有机溶剂之间难于互溶，且人参皂甙Rg3在普通有机溶剂中的溶解度有限，使得人参皂甙Rg3很难均匀分散在可降解高分子溶液中，溶液出现浑浊现象，不利于使用乳液电纺法实现人参皂甙Rg3在可降解高分子纤维中的均匀分散和药物包裹。这样就难以实现人参皂甙Rg3药物的缓慢释放和释放出的药物被有效吸收，难以满足人参皂甙Rg3的临床治疗的要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗瘢痕的微/纳米纤维缓释制剂，该缓释制剂提高人参皂甙Rg3在瘢痕局部有效药物释放浓度和有效药物作用时间，提高药物的利用度，实现药物的长期释放，从而满足人参皂甙Rg3的临床治疗的要求。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：