[发明专利]一种孕烯酮醇化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种孕烯酮醇化合物的合成方法。它以伪甾体皂甙元为原料，经过oxone氧化以及碱消除水解反应“一锅法”制备得到。利用本发明合成孕烯酮醇化合物的方法，比现有文献条件温和，操作简便，同时解决了环境污染的问题，还提高了甾体皂甙元的利用度，更适合工业生产的需要。

技术背景

孕烯酮醇衍生物包括一系列孕甾-16-烯-20-酮化合物，它们是醋酸孕烯酮醇的水解产物。目前生产醋酸孕烯酮醇的技术仍旧采用为美国化学家Marker在上世纪四十年代发明的甾体皂甙元降解方法(Marker：J.Am.Chem.Soc.1940，62 3350；1941，63 774；1947，69 2167)。即在乙酸酐和乙酸中，加压，高温(200℃以上)裂解甾体皂甙元成为相应的假甾体皂甙元，再经铬酐氧化和消除反应给出相应的醋酸孕烯酮醇。此技术经过虽然经过许多改良，但始终使用铬酐作为氧化降解过程中的氧化剂，从而使醋酸孕烯酮醇生产过程中的环境污染问题和原料浪费问题并未得到真正解决。针对这些问题，田伟生等人系统地研究了甾体皂甙元及假甾体皂甙元的非金属铬氧化试剂(双氧水、氧气等)氧化反应，已申请了相应的用双氧水为氧化剂氧化降解甾体皂甙元及假甾体皂甙元，制备孕烯酮醇等合成甾体药物重要合成中间体的技术(中国专利03141641.1)。在此基础上，继续不断探索和研究，寻求新的突破。

通过实验，田伟生小组发现在一定的反应条件下，伪甾体皂甙元通过oxone氧化可以得到一系列20α-羟基甾体皂甙元(参见CN200710044933.0)。以伪剑麻皂甙元为例，反应如下：

此方法反应条件温和，操作简便，缺点在于反应得到两个化合物，不易分离纯化，并且无法合成孕烯酮醇，本发明要解决的问题就是在此反应的基础上，通过实验能够合成孕烯酮醇化合物。

发明内容

本发明解决的技术方案是提供一种孕烯酮醇化合物的合成方法。

本发明所述的孕烯酮醇化合物的合成方法通过以下步骤合成；

其中，Ac为乙酰基，C5-C6为单键或双键。

在丙酮中，化合物1与碳酸氢钠(NaHCO₃)、水(H₂O)、过硫酸氢钾(oxone)在-10℃至室温下反应12～24小时，蒸馏回收溶剂，然后用叔丁醇和水溶解，加入无机碱在50℃至回流温度反应8～15小时，得到化合物2；化合物1与NaHCO₃、H₂O及oxone的摩尔比是1∶4～10∶200～400∶3～10；化合物1与无机碱的摩尔比是1∶3～8；所述的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠。

本发明在专利的基础上，通过改变试剂量，反应温度和反应时间，得到了一个新的单一的中间体化合物，并且通过此化合物能方便地合成孕烯酮醇化合物，中间体化合物遇酸容易分解，因此不需要分离纯化，直接实现了两步反应“一锅法”的合成方法。整个方法操作简便，条件温和，产率高，解决了醋酸孕烯酮醇生产过程中的环境污染问题，同时也解决了反应中甾体资源浪费的问题。

具体实施方法

通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1化合物2a的合成

在250mL的三口烧瓶中，称取化合物1a 4.26g，加入70mL丙酮作为溶剂，然后向其中加入3.56g NaHCO₃(4eq.)固体，并将反应液置于冰盐浴上搅拌冷却。向其中加水23mL，然后称取19.58g Oxone(3eq.)加入到反应液中，冰盐浴并逐渐恢复至室温反应18小时，TLC跟踪反应直至反应完全。旋蒸直至蒸干，然后向其中加入2.37g KOH(4.2eq.)，加入70mL叔丁醇作为溶剂，5ml水，加热回流10小时，TLC跟踪反应，发现反应完全。旋蒸除去大部分叔丁醇，加水稀释，然后用用EtOAc萃取两次，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化产物，得化合物2a 1.81g，收率57.7％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.69-6.67(q，1H，J₁＝4Hz，J₂＝1.6Hz，J₃＝4Hz)，3.63-3.55(m，1H)，2.25(s，3H)，0.88(s，3H)，0.84(s，3H).

实施例2化合物2a的合成