[发明专利]丁酸类化合物及其衍生物在制备降血糖药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类丁酸类化合物及其衍生物的医药用途。

背景技术

随着肥胖、缺乏运动和人口的老龄化，糖尿病已经成为一种多发病、常见病，被WHO列为世界三大顽症之一。

发明人从2003年即开始研究中药牛蒡子抗糖尿病的药效物质基础和作用机制，在该领域先后发表了多篇研究文献：Zhaohui Xu，Phytotherapy Research，24，472-473，2010；Zhaohui Xu，Phytotherapy Research 22，97-101，2008；徐朝晖，中国天然药物，2006，4(6)：444；徐朝晖，中草药，2005，36(7)：1043……并申请过系列相关专利，中国专利申请公开号：200810208246.2；200510024933.5；200510025834.9；200410018283.9。

发明人在前期的研究中注意到牛蒡子总木脂素不仅可以促进四氧嘧啶诱导的糖尿病模型大鼠的胰岛素分泌水平，且其降糖活性还具有血糖依赖型的特征，即对正常小鼠血糖无降低作用，对高血糖大鼠血清胰岛素有一定的升高作用，该活性特征与降糖化学药物那格列奈(nateglinide)的相似。

那格列奈作为治疗2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)的促胰岛素分泌药物，1999年首先在日本上市，2001年初正式被FDA批准单独或与二甲双胍合用治疗2型糖尿病，其化学结构式见附图1。那格列奈的促胰岛素分泌作用具有血糖依赖性，周围环境中葡萄糖浓度高时，那格列奈增加胰岛素的分泌与释放；而葡萄糖浓度低时，该作用消失。

对那格列奈的构效关系研究发现：

其苯丙氨酸手性碳部分和苯环部分的结构对化合物活性都有重要的影响。具有良好降血糖活性的化合物的手性碳一般是R构型，手性碳中的羧基对活性也是有影响的，酯化和酰化都使化合物的活性有不同程度的降低。那格列奈的甲羰基部分对于维持化合物的活性同样也是必须的。

发明内容

我们观察到牛蒡子的主成分牛蒡苷元8-位的手性碳构型与那格列奈的相似，两者均为R构型。如果其内酯环结构能在人体内环境中开环的话，就可能衍变为苯丙酸类化合物(图2)，该化合物与那格列奈的苯丙氨酸结构具有很大的相似性，从而令牛蒡苷元产生与那格列奈类似的药效活性。

目前国内外学者对于牛蒡子体内代谢过程的研究报道中，均未发现木脂内酯类成分的内酯环开环产物。发明人采用自发性高血糖大鼠(GK大鼠)和正常大鼠(Wistar大鼠)，用UPLC-MS联用仪检测样品，研究牛蒡子总木脂素在动物体内的代谢过程。结果在两种动物的含药血清样品中，均首次检测到大量分子量等于牛蒡苷元——牛蒡子总木脂素的基本结构单元——内酯环开环裂解产物的新生化合物，且其色谱保留时间与体外制备的牛蒡苷元内酯环开环裂解产物的一致，见附图3-10。通过HPLC-MS-MS分析血清样品中新生产物的质谱裂解特征，进一步确证该新生产物为牛蒡苷元的内酯环开环裂解产物2-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基丁酸，见图11-12。由此首次证明了牛蒡子总木脂素类化合物在动物体内的内酯环开环裂解产物确实存在。

我们发现牛蒡子所含的总木脂素类成分对于四氧嘧啶或链脲佐菌素等化学试剂诱导的糖尿病模型动物虽有一定的药效作用，但药效强度与目前的临床用药相比，仍存在一定的差距。而目前文献和专利报道的牛蒡子降糖的药理结果均是在此类动物模型上取得，该类模型其实更接近于1型糖尿病，与2型糖尿病有较大差异。

目前公认较为理想的糖尿病动物模型是自发性糖尿病动物模型，其临床表现与人类糖尿病相似，可用于筛选糖尿病药物及研究其作用机制。如Goto-Kakizaki(GK)大鼠，具有血糖轻度升高、葡萄糖刺激的胰岛素分泌能力受损、胰腺β细胞团块量减少等特点，是研究人类2型糖尿病的良好模型。

故发明人除了采用四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠模型评价式(1)化合物的降糖效果外，还采用了自发性糖尿病大鼠(GK大鼠)进行了式(1)化合物及其衍生物的降糖效果研究。研究结果首次发现了式(1)所述的丁酸类化合物及其衍生物对高血糖动物的治疗作用，经连续给药12周后，其治疗作用不仅明显强于内酯环未开环的牛蒡子总木脂素类化合物，甚至还强于阳性对照药那格列奈。

本发明所述化合物的结构通式是：