[发明专利]α-酮缬氨酸钙制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及原料药及中间体合成的技术领域，具体涉及α-酮缬氨酸钙的制备方法。 

技术背景

酮酸是一类在生物体内拥有重要作用的有机酸，在氨基酸新陈代谢和维持氧化还原状态的过程中它起一个中心作用。α-酮缬氨酸是人体必需氨基酸之一缬氨酸的原料，在体内可以通过酶的转氨基作用合成缬氨酸。 

α-酮缬氨酸钙是复方α-酮酸片制剂的主要原料之一。复方α-酮酸片是德国费森尤斯卡比公司开发上市的制剂产品，能够减缓慢性肾功能衰竭恶化改善尿毒症症状，能够预防和治疗慢性肾功能衰竭的蛋白代谢失调，延缓慢性肾衰的进程，配合低蛋白饮食能纠正氨基酸代谢紊乱并营养状况。。 

依据现有文献，酮缬氨酸钙主要有以下三条合成路线： 

路线一：以丙酮为原料，经氧化和成盐反应生成酮缬氨酸钙。反应过程中用到氧化剂二氧化硒，其价格昂贵、剧毒，使得生产成本相对较高，环境污染严重，不适合规模化生产。 

路线二：以2-甲基丙酸为原料，与氰代磷酸二乙酯反应，再经水解、氧化和成盐反应得到酮缬氨酸钙。该方法存在起始原料不易获得，价格较高；反应步骤多、收率低，成本高，不适合规模化生产。 

路线三：以丙酮和海因(乙内酰脲)为原料，在有机碱作用下，反应生成5-亚异丙基海因。分离得到5-亚异丙基海因在碱性条件下水解、酸化生成酮缬氨酸，再与氢氧化钙生成钙盐，得到酮缬氨酸钙。该方法步骤相对较多，收率偏低。 

发明内容

本发明为一种α-酮缬氨酸钙的制备方法，步骤短，节省设备和工时，减少溶剂的使用，提高收率。环境友好，成本低，适宜规模化生产。 

本发明的α-酮缬氨酸钙的制备方法，以丙酮和海因为原料，其特征在于包括以下步骤： 

a.在无机碱性条件下，海因与丙酮加热至回流反应，减压蒸馏后降温，得5-亚异丙基海因悬浊液； 

b.上述反应液中加入适量碱的水溶液，加热回流反应，用稀酸将溶液pH值调至酸性后用有机溶剂萃取，减压蒸馏有机相，得到油状的α-酮缬氨酸。 

c.用氢氧化钠水溶液调节α-酮缬氨酸水溶液pH6-7，活性炭脱色后与钙盐溶液反应得α-酮缬氨酸钙。 

优选的物料配比和反应条件如下： 

a.在pH9-11的缓冲溶液提供碱性的条件下，80-120份重量的水、15-20份重量的海因与15-20份重量的丙酮加热至回流反应4-8小时后，减压蒸馏30-60分钟，再降温至30℃以下得到5-亚异丙基海因悬浊液； 

b.不分离5-亚异丙基海因固体，直接将120-200份重量的碱的水溶液加入上述反应液中，搅拌加热至回流反应3-5小时，降温至30℃以下，用稀酸调节溶液至酸性后用溶剂萃取，保留溶剂相减压蒸馏至无馏分，得到油状液体为α-酮缬氨酸。 

c.将α-酮缬氨酸加入20-40份重量的水，充分搅拌，再用氢氧化钠水溶液调节溶液pH6-7，加0.5-1.5份重量的活性炭脱色30-60分钟，过滤后滤液在30-50℃然后流加30-90份重量的钙盐溶液，反应1-2小时，再降至30℃以下过滤洗涤得α-酮缬氨酸钙。 

步骤a中的无机碱性条件优选为硼砂-氢氧化钠缓冲液或碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液缓冲体系，pH9-11。 

步骤b中碱的水溶液优选为氢氧化钠、醋酸钠、碳酸钠或碳酸氢钠的水溶液。 

步骤b中的稀酸优选为硫酸、盐酸或者醋酸稀释后的溶液。 

步骤b中的有机溶剂优选为甲基叔丁基醚、乙醚或乙酸乙酯。 

步骤步骤c中钙盐溶液为氯化钙、醋酸钙或氢氧化钙的水溶液。 

本发明的化学反应方程式为： 

本发明的有益效果在于：与路线一和路线二比较，不使用有毒或价格高昂不易获取的原料或试剂；路线三相关文献(α-酮缬氨酸钙的合成，陆晓等，药学进展，2007年，第31卷，第1期，37-39)报道，缩合反应生成的5-亚异丙基海因要单独分离干燥再进行水解，最终酮缬氨酸钙成品收率56.3％(粗品收率71.1％，重结晶收率79.3％)。本发明在无机碱条件下进行缩合反应合成5-亚异丙基海因，与水解条件兼容性好，不用分离5-亚异丙基海因直接进入水解步骤，酮缬氨酸钙的收率达到60％以上。 

简而言之，本发明的方法，反应条件温和，原料来源容易，溶剂用量小，排污减少，工艺收率高，生产成本较低，对环境友好，是适合规模化生产的工艺路线。 

下面结合具体实例对本发明做进一步阐述。 

具体实施方式

实施例1