[发明专利]一种造影剂

说明书

技术领域：

本发明属于非离子型X-射线造影剂领域，涉及一类具有优良理化性质的六碘苯化合物及含有该化合物的造影剂。

背景技术：

自上世纪50年代泛影酸(第一个碘造影剂)问世以来，目前已有十多种碘造影剂作为诊断试剂广泛用于临床。据报道，全球每年使用造影剂的患者约五千万例[Curr.Opin.AllergyClin Immunol，2002(2)：333-339]。按渗透性可将这类造影剂分为如下三类：第一类为高渗碘造影剂，如泛影酸、泛影葡胺等，其渗透压为人体血液的5-8倍；第二类为低渗碘造影剂，包括离子型双聚体(如Hexabrix)和非离子型单体(如甲泛葡胺、碘比醇、碘海醇、碘美普尔、碘帕醇、碘喷托、碘普罗胺、碘佛醇和碘昔兰)，其渗透压约为人体血液的2倍；第三类为等渗碘造影剂(即非离子型双聚体)，主要包括碘克沙醇和碘曲仑，其与人体等渗。

目前市场上广泛使用的造影剂为非离子型造影剂。从理化性质上看，非离子型造影剂具有水溶性大、且在水中不电离、粘度小、渗透压低等优点；从临床应用上看，非离子型造影剂的毒副反应的发生率和严重程度均明显低于离子型造影剂，可用于各部位血管造影，尿路造影和CT增强检查等，尤其在大剂量快速注射时非离子型造影剂更显出其优越性。

市场上广泛使用的非离子型造影剂单体有碘海醇、碘帕醇、碘普罗胺、碘佛醇、碘美普尔以及双聚体碘克沙醇等。双聚体与单体相比最大的优点是渗透压较低，能达到与人体体等渗，而目前的双聚体主要缺点是粘度偏大，我们开发的双聚体在保持低渗透压的前提下，粘度与目前报道的双聚体相比有明显的降低。

目前文献报道有多类的双聚体，与我们申报的专利化合物相比，结构上有一定类比性的结构通式如下几种：

1、带有六元环结构的造影剂：

专利WO2009047319报道了上述结构，由以上的通式对比可以看出，虽然都有六元环结构，但本发明的六元环连接的N位置与专利报到的不同，环的结构也不相同。

2、用双酸连接的双聚体造影剂

专利US4239747报道了上述结构，由以上的通式对比可以看出，虽然氮的位置相同，但连接上是采取双酸连接，不具备六元环结构。

3、用2-羟基丙基连接的双聚体造影剂

专利EP108638报道了上述结构，由以上的通式对比可以看出，虽然氮的位置相同，但中间连接上是采取2-羟基丙基连接，不具备六元环结构。

由通式对比可以得出结论，我们申报的产品在结构上具有新颖性。

我们对于申报的产品，已合成出二个化合物，经过对比检测，在粘度指标上比专利报道的碘克沙醇产品要低。分子量相对较少，含碘量比碘克沙醇的要高，造影效果更佳。

本产品可以应用于造影剂领域。

发明内容

本发明的目的是提供式I所示的化合物及含有该化合物的造影剂。

其中，R₁和R₃分别独立地代表相同或不同的-H、-CH₃；R₂和R₄分别独立地代表相同或不同的-H、-CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CHOHCH₂OH、-CH(CH₂OH)₂、-C(CH₂OH)₃。

本发明优选的化合物是：

化合物II：N，N′-双[3，5-二(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯基]-2，5-二氧代哌嗪；和化合物III：3，6-二甲基-N，N′-双[3-(2-羟基乙胺基甲酰基)-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯基]-2，5-二氧代哌嗪。

式I所示的化合物可按如下反应路线来制备。