[发明专利]一种取代苯基-(二氮杂螺环-N)-甲酮类衍生物

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种取代苯基-(二氮杂螺环-N)-甲酮类衍生物。本发明还涉及该衍生物的药物组合物、其制备方法及用途。

背景技术

心血管疾病是威胁人类健康的严重疾病，其中动脉粥样硬化性疾病在世界范围内的发病率逐年升高。动脉粥样硬化确切的病因和发病机制迄今尚未完全阐明，但是，血脂异常与动脉粥样硬化易感性及发生发展之间的因果关系已得到公认，血浆脂蛋白水平紊乱是导致动脉粥样硬化、冠心病以及其他心脑血管疾病的主要危险因素。因此积极有效地调节血脂已成为当前预防心脑血管疾病、降低死亡率的最重要的手段。在这种情况下，调血脂药物已经成为现代药物研究的重点。

多项流行病学研究和大规模前瞻性临床研究证实血浆高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平与动脉粥样硬化疾病发生率呈负相关关系，HDL-C水平不足是导致心血管病的独立风险因素(A Franceschini G.Epidemiologic evidence for high-density lipoprotein cholesterol as a risk factor for coronary artery disease[J].Am J Cardiol，2001，88(12A)：9N-13N；Singh IM，Shishehbor MH，Ansell BJ.High-density lipoprotein as a therapeutic target：a systematic review[J].JAMA，2007，298(7)：786-798.)。由于目前临床使用的调脂药对HDL-C的作用较弱，因而希望开发出能够显著调节HDL-C的药物。

载脂蛋白A-I(apolipoprotein A-I，Apo A-I)是HDL的主要结构蛋白和重要功能单位，它在血浆中的浓度决定了HDL-C的水平。Apo A-I在HDL的成熟代谢和RCT过程中起着重要作用，它不仅是HDL的主要载体和胆固醇重要接受体，同时也是卵磷脂胆固醇酰基转移酶(lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT)的激活剂，可使血浆HDL从外周组织接受游离胆固醇转变成胆固醇酯。Apo A-I还是HDL受体的配体，其磷脂复合体与外周组织的巨噬细胞表面HDL受体结合后，可触发游离胆固醇从细胞内池转移到细胞表面的复杂过程，而且结合细胞释放的胆固醇。