[发明专利]一种诺氟沙星的化学制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种诺氟沙星的化学制备方法。 

背景技术

诺氟沙星作为抗感染药得到广泛应用，具有抗菌性强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐药性和副作用小等优点。其合成方法有多种报导，其核心步骤为哌嗪与喹啉羧酸的取代反应。

适合工业化生产的合成路线主要分为两类：直接缩哌法和螯合缩哌法。

一、直接缩哌法：

（1）Indian, 178696, 07 Jun 1997。此方法采用吡啶作为溶剂，115℃反应，羧酸直接与哌嗪缩哌得到诺氟沙星。

但是吡啶对环境污染大，气味难闻，并且6位氟取代副产较大，反应选择性只有70%。

（2）Int. Appl., 2003010144, 06 Feb 2003。反应过程与上面相同，依然是采用吡啶作为溶剂，直接在100℃反应1.5-2小时，产品摩尔收率仅为68%。

（3）WO2003010144A2。采用了DMSO为溶剂，羧酸与哌嗪缩哌，收率为68%，选择性75%。

所用的DMSO沸点高，回收时易分解，不利于回收套用。

（4）One-Pot Synthesis of Norfloxacin Ethyl Ester from 3-Chloro-4-Fluoroaniline in Ionic Liquid Letters in Organic Chemistry, 2008, 5, 1-2。采用离子液[Bmim]PF6为溶剂缩哌，其收率72.7%，选择性80%。

但离子液[Bmim]PF6价格昂贵，也不方便套用，因此并无太大生产价值。

综上所述，直接缩哌法通常6位取代副产都比较大（一般介绍有25%左右）。

二、螯合缩哌法：

（1）李灵芝的诺氟沙星的合成工艺研究(山西化工Vl01．24 NO．1 Feb．2004)。采用硼酸醋酐为螯合试剂，先与羧酸进行螯合反应，得到的螯合物再与哌嗪缩哌，其选择性得到了一定的提高，缩哌步骤收率为72.3%，选择性90%。

但此方法需要使用到大量的硼酸醋酐，使生产成本增加。

（2）CN101481350A。采用三氟乙酸酐与硼酸作为螯合试剂，得到的螯合物与哌嗪进行缩哌反应，缩哌步骤收率达到了76.2%，选择性90%。

本方法虽然解决了选择性问题，但三氟乙酸酐售价昂贵，比诺氟沙星售价还高，导致本方法最终并无经济价值。

直接进行缩哌由于反应面临6位氟的竞争导致选择性不好，所以最终产品转化率不高，而螯合工艺虽然解决了反应选择性问题，但由于使用的辅助试剂较多额外增加了生产成品，从原子利用率角度来看也不经济。

发明内容

本发明提供一种工艺简单、收率高、反应条件温和的诺氟沙星化学制备方法，在不增加生产成本的前提下，将选择性提高到98%以上，降低6位氟取代异构体的比例。

以1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸（式I）和哌嗪（式II）为原料，路易斯酸为催化剂，醇做溶剂，在一定温度下反应一段时间，经后处理，即可制得诺氟沙星。

所述路易斯酸为AlCl₃，Al₂O₃，ZnCl₂，ZnO，CuCl；

所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异戊醇、丙醇、正戊醇；

所述式I与式II的摩尔比为1:3～1:7；

所述路易斯酸与式I的质量比为0.05：1～1：1；

所述醇与式I质量比为0.4：1～3：1；

所述反应温度为80℃～135℃；

所述保温时间为1.5～15h。 

本方法条件温和，反应选择性高，6位氟取代异构体比例极低，是一条很有竞争力的合成路线。

具体实施方式