[发明专利]一种达泊西汀的合成方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物化学技术领域。具体涉及达泊西汀的改进合成方法。

背景技术：

达泊西汀是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，结构上类似于氟西汀并同样具有抗抑郁作用，临床研究用其盐酸盐。在早期临床试验中，达泊西汀作为一种抗抑郁药并没有得到人们的一致认可，但研究者们发现了这种药物的新用途，它可以有效控制年轻男性的早泄症状。达泊西汀先后经过了美国礼来制药公司，PPD制药公司和强生公司分别对其进行了临床试验。最终，2005年5月，强生公司在100届全美泌尿协会科学会议期间公布了达泊西汀有关治疗早泄的3期临床试验数据，同时也公布了其药物为治疗早泄药物，其半衰期短，不良反应小，效果显著。分析家预测，达泊西汀的销售额可以达到5亿美元。达泊西汀化学名为(+)-S-(N，N-二甲氨基)-3-(萘基-1-氧基)-1-苯基丙烷，结构式

关于达泊西汀的制备，已有方法报道如下：

1.W.J and P.D.B文摘

合成路线：

2.美国专利：5292962

合成路线：

3.中国专利CN88102018A

合成路线：

4.中国专利CN1821212A

合成路线

在上述方法中制备的起始原料虽然各不相同，但存在反应条件苛刻，原料不易采购，反应步骤繁琐。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计更为有利工业化生产的达泊西汀制备方法。

本发明提供了一种达泊西汀新的改进合成方法，该方法选用苯甲醛、丙二酸和乙酸铵为原料，从起始原料到成品共需5步反应，经醇化，胺甲基化，醚化反应，再参阅CN88102018A消旋的方法，转化为酒石酸盐，最后用盐酸转化为达泊西汀。

本发明技术方案是：包括以下步骤：

在75～85℃(优选80℃)条件下，以乙醇为溶剂，加入苯甲醛，丙二酸，乙酸胺，冷凝回流，反应完成后，冷却至室温，过滤，干燥，得到白色固体3-氨基-3-苯基丙酸；

将3-氨基-3-苯基丙酸溶解在无水四氢呋喃中，在-2～2℃(优选0℃)条件下，小心加入四氢铝锂，反应完成后，加NaOH萃灭反应，萃取，蒸馏，提纯，得到淡黄色固体3-氨基-3-苯基丙醇；

将3-氨基-3-苯基丙醇溶解在甲酸溶液中，慢慢加入甲醛，回流温度95～102℃(优选100℃)，反应完成后，萃取，蒸馏，得到淡黄色液体3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇；

将3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇溶解在无水四氢呋喃中，在-2～2℃(优选0℃)条件下，氮气保护下，加入1-萘酚和三苯基磷，小心加入偶氮二甲酸二乙酯，反应完成后，蒸馏，提纯，得到淡黄色液体N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺；

N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺溶于乙醇中，将L+酒石酸水液，室温下慢慢滴加到乙醇溶液中，反应液透明，继续搅拌，有小量白色固体析出，此时停止搅拌，冷藏12～20小时，有大量白色固体析出，过滤得到酒石酸盐白色固体，干燥，将得到的酒石酸盐溶于水中，再用1MNaOH中和至无白色沉淀为止，然后用乙酸乙酯萃取，过滤，蒸馏，然后加入残余物无水乙醚，溶解后，滴加氯化氢的乙醚溶液至不再产生白色沉淀为止，减压蒸馏，残余物中加入异丙醇，热溶后再冷藏12～20小时，无结晶析出后，加入无水乙醚振摇后放置，析出白色固体，过滤，干燥得到产物达泊西汀。

步骤(1)中所述苯甲醛、丙二酸和乙酸胺摩尔用量比例为1∶11～1.3∶11～1.3。

步骤(2)中四氢铝锂与3-氨基-3-苯基丙酸摩尔用量比例为0.5～1∶1。

步骤(3)中甲酸、甲醛和3-氨基-3-苯基丙醇摩尔用量比例为1.5～1.7∶1.3～1.5∶1。

步骤(4)3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇、1-萘酚、三苯基磷、偶氮二甲酸二乙酯摩尔用量比例为1∶1.5～2∶1.5～2∶1.5～2。

步骤(5)中L+酒石酸与N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺的摩尔用量比为1∶1.5。

本发明具体步骤包括：