[发明专利]一种前列地尔冻干微乳及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种前列地尔冻干微乳及其制备方法和应用。

背景技术

前列地尔，又称前列腺素E1(PGE₁)，具有高效广泛的生理活性，本品不仅有明显扩张血管作用，还有抑制血小板聚集，降低血液粘度和红细胞聚集性，改善微循环，保护血管内皮，防止动脉粥样硬化板块形成和改善神经损害等作用。静注后，与血浆蛋白微弱的结合，半衰期为5-10min，在体内完全代谢，剂量的68％经肝脏首过效应代谢，以代谢产物形式经肾排泄。该药物为白色针状结晶，在乙醇中易溶，溶于丙酮，在水中微溶，在pH 7.4-8.0的磷酸盐缓冲液中溶解，也可溶于碳酸钠溶液。极微溶于氯仿和乙醚，在水溶液中不稳定，2-8℃下储藏与密闭容器中。

目前市场上的前列地尔主要品种为前列地尔粉针(环糊精包合物，第一代前列地尔制剂，和前列地尔注射液(脂质乳剂，第二代前列地尔，粉针临床使用中，不良反应发生率高，患者顺应性差，给药时游离药物在体内引起较大的刺激性，如引起局部疼痛、肿胀感、严重的出现发红和沿静脉走向出现红线。前列地尔注射液采用脂微球载药技术，将药物主要包封于油相中，大大减小了刺激性的发生，但如果生产过程中控制不当，或者运输贮藏中乳滴破裂都会造成包封率下降，使水相中游离的前列地尔量增加，故而仍可能引起不良反应的发生；其次前列地尔化学稳定性差，在水溶液中容易降解成PGA₁，国家食品药品监督管理局(SFDA)规定前列地尔注射液中降解产物PGA₁的含量限度为3μg/ml，占主要含量的60％。另外，由于稳定性差，凯时要求在0-5℃保存。2010年4月，由重庆药友新上市的第三代前列地尔制剂(注射用前列地尔干乳剂，运用了脂微球载体技术、脂微球保护技术、纳米复乳技术，使产品具有靶向性、持续性、高效性且副作用低，最重要的是，解决了稳定性差、储存条件苛刻的问题，最终产品只需在阴凉处(小于20℃)保存即可，但其工艺复杂，制剂质量受生产过程各因素影响比较复杂，最终临床安全性和稳定性还有待进一步考察研究。

发明内容

本发明要解决的技术问题就是针对现有的前列地尔干乳剂工艺复杂，制剂的临床安全性和稳定性不足的缺陷，提供一种新的前列地尔制剂及其制备方法。该前列地尔制剂制备工艺简单，杂质含量低，副作用小，物理稳定性、安全性好，无溶血、刺激、过敏等毒性刺激性反应。

本发明的第一方面提供一种前列地尔冻干微乳，按重量百分比计算，包括：前列地尔0.001％-0.1％，油脂1.0％-10.0％，乳化剂1.0％-20.0％，助乳化剂1.0％-20.0％，稳定剂0.3％-1.6％，冻干保护剂50.0％-90.0％，和pH调节剂0.005‰-5.0‰。

本发明中，更佳的，所述的前列地尔冻干微乳按重量百分比计算包括：前列地尔0.003％-0.005％，油脂2％-8％，乳化剂3％-13％，助乳化剂3％-7％，所述稳定剂0.8％-1.3％，冻干保护剂70％-85％，和pH调节剂0.002‰-0.01‰。

本发明中，所述油脂优选注射用油，较佳的选自合成或天然的脂肪酸、脂肪酸甘油三酯(如MCT，中链甘油三酯)、油酸乙酯和维生素E中的一种或多种。所述的乳化剂可以为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、Tween 80、Pluronic F68、Cremophor EL、Cremophor RH 40和Solutol HS 15中的一种或多种。所述助乳化剂选自甘油、PEG400、丙二醇和乙醇中的一种或多种。所述稳定剂为油酸或其盐、胆酸或其盐和脱氧胆酸或其盐中的一种或多种。本发明中所述冻干保护剂选自糖类、多元醇类和氨基酸类中的一种或多种。糖类主要包括乳糖、海藻糖、麦芽糖、蔗糖和葡萄糖中的一种或多种。多元醇类主要包括甘露醇和山梨醇中的一种或两种。氨基酸类主要包括赖氨酸和/或甘氨酸。优选冻干保护剂为葡糖糖、乳糖、海藻糖、甘露醇和甘氨酸中的一种或多种。

本发明中所述pH调节剂可以是本领域常规的各种pH调节剂材料，优选氢氧化钠和/或盐酸。

本发明所述的前列地尔冻干微乳，给药系统为冻干粉形式。微乳的平均粒径10nm-50nm。外观很好，为疏松块状物。

本发明第二方面提供一种所述前列地尔冻干微乳的制备方法，包括：

(1)将油脂、前列地尔、乳化剂、助乳化剂、稳定剂混合加热使其全部溶解，作为油相；将冻干保护剂等加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；

(2)在30-50℃下，边搅拌边将水相缓慢加入油相中，使成微乳，然后再搅拌0.5h，形成稳定均一的微乳；