[发明专利]3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及药物中间体的合成，更具体涉及3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备。

背景技术

磷酸二酯酶4(PDE4)是参与免疫、炎性和呼吸道平滑肌细胞中cAMP代谢的主要酶。由于cAMP可导致支气管平滑肌松弛和肺部炎症反应，因此抑制PDE4可减少炎症介质的释放，进而抑制如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。PDE4存在两种形式的同工酶，即H-PDE4和L-PDE4，对前者的抑制会导致胃肠不良反应，而对后者的抑制则可产生预期的治疗作用。

近来，对PDE4的抑制已被确认为治疗呼吸道疾病的一个新靶点，PDE4选择性抑制剂在临床前研究中表现出扩张支气管、消炎双重作用。

罗氟司特(Roflumilast)，化学名为3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，商品名为Daxas^TM，其结构式如下：

罗氟司特选择性抑制L-PDE4，临床试验表现出良好的疗效和安全性，正被开发用于治疗COPD、哮喘和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等呼吸系统疾病。

式I化合物3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸为合成罗氟司特的关键中间体。

式I

美国专利US5,712,298报道了一种合成该化合物的常规方法，反应过程如下所示：

但是，上述方法存在一些缺陷：

1.该方法在合成3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛的步骤中，反应条件苛刻，选择性差，收率低，文献报道收率＜25％，所得产物难纯化，需经过繁锁的柱层析精制。

2.该方法在转化为工业规模制备时，难以实施，主要是反应通常不够完全，对设备要求高，且所得到的混合物难以纯化得到所需纯的产品。

3.所用原料为一氯二氟甲烷(俗称氟里昂)，一方面，增加了对设备的要求；另一方面，过量的氟里昂对环境造成破坏。

考虑到罗氟司特的药用价值及良好的市场前景，能够以一种有效的、相对环保且可工业化生产的方法合成式I化合物是非常重要的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术合成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法反应不完全、选择性差、副产物多和对设备要求高的缺陷，提供一种经济环保、适合于工业化生产的反应条件温和、选择性好、收率高、纯度高的合成方法。

本发明提供一种3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(式I)的制备方法

式I，

该方法包括以下步骤：

(1)在非质子极性溶剂中或以环丙甲醇为溶剂，在碱的存在下，将3-卤代-4-羟基苯甲醛(式II化合物)

式II

其中R为卤原子，选自氯、溴和碘，与环丙甲醇或环丙甲醇钠在加热条件下进行反应，生成3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛(式III化合物)

式III；

(2)在非质子极性溶剂中，在碱的存在下，将式III化合物与式IV所示一氯二氟乙酸或其洐生物

式IV

其中，R₁代表H、C₁-C₄烷基、碱金属或碱士金属离子、有机阴离子，在加热条件下进行反应，生成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；和

(3)用氧化剂将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛氧化成式I目标化合物。

以下是本发明的制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(式I化合物)方法的流程：

本发明方法中所用的非质子极性溶剂选自丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、乙睛、甲基吡啶、1，4-二氧六环、六甲基磷酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。

本发明方法中所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种。

本发明方法的步骤(1)中，反应一般在非质子极性溶剂存在下进行，在与式II化合物反应的反应物是环丙甲醇时，也可不加非质子极性溶剂，以反应物环丙甲醇本身作为溶剂。

本发明方法的步骤(1)中，碱的用量为式II化合物摩尔量的1.0-5.0倍；步骤(2)中，碱的用量为式III化合物摩尔量的1.0-5.0倍。