[发明专利]液体的磷酸奥司他韦组合物

说明书

技术领域

本发明提供了基本上非水的用于口服给药的液体药物浓缩物组合物，它含有磷酸奥司他韦以及一种或多种药物上可接受的赋形剂。本发明还提供了这种浓缩物组合物在制备奥司他韦水溶液中的用途。此外，本发明提供了一种使用这种浓缩物组合物治疗或预防各种疾病或疾患的方法。

背景技术

神经氨酸酶(NA)抑制剂是近年来开发的一类抗流感病毒药物，磷酸奥司他韦作为一种最新研制的神经氨酸酶抑制剂，具有对A、B型流感病毒均有效、不易耐药和患者耐受性好、安全性高等优点，临床上用于预防和治疗流感。

奥司他韦(Oseltamivr，以其磷酸盐使用)是世界卫生组织和我国卫生部防控流感大流行的治疗用药，也是我国和世界各国防控流感大流行的国家战略储备药品。

目前，在我国有市售的磷酸奥司他韦剂型为胶囊，其单位剂量为98.5mg/粒(其中含奥司他韦75mg)，按照对1岁以上的儿童推荐的体重-剂量表，服用磷酸奥司他韦剂量见下表：

可见，胶囊因剂量太大，对于儿童患者尤其是低龄儿童患者不易准确给药，无法确保给药的安全性；另一方面，由于老年人、儿童以及流感重症患者吞咽不便或吞咽困难，胶囊剂型对于这些特定人群而言并不适合。因此，需要开发适合老年人、儿童以及流感重症患者服用的磷酸奥司他韦新剂型。

提供液体口服药物组合物是有利的。然而，本发明人发现开发奥司他韦的口服液体剂型已经因由所述液体药物剂型产生的不适宜味道和涩感而遇到困难。此外，药物的稳定性以及保存、运输等环节的便利性也是需要考虑的。

对现有制剂添加可接受味道的口服液体剂型是有价值的，从而为处方医师和患者提供了更多的选择。它因与治疗的非配合性的问题而具有重要性，认为这种非配合性可影响高达50％的门诊患者且看起来对老年、儿科和精神病患者来说是一个特殊难题(B.Blackwell，“药物疗法：患者的配合性”-《新英格兰药物杂志)》(N.Engl.J.Med.)1973，289(5)：249-52)。通过易于吞咽的用药方式，奥司他韦的口服液体剂型为那些不能或服片剂或胶囊困难的患者提供了另一种选择且由此非常有利于治疗因这些原因而不配合治疗的患者。因此，本领域中存在对具有可接受味道和特性、和/或药物稳定性、和/或保存运输等环节的便利性的奥司他韦液体剂型的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新颖的液体的磷酸奥司他韦浓缩物，期望其可在临用之前配制成方便服用的液体制剂，液体制剂对于老年人、儿童以及流感重症患者服用药物是有利的。本发明人发现使用特别的辅助剂获得提供磷酸奥司他韦的液体组合物(在本发明中可称为浓缩物)，该浓缩物除了具有保存、运输等环节的便利性的优良特征以外，而且其赋予临用前配制成的液体制剂的口味和/或稳定性是极其有利的。本发明基于这一发现而得以完成。

因此，本发明提供了以下各个方面：

[1]一种药物组合物，它包括：基本上非水的用于口服给药的液体浓缩物，该浓缩物含有一定量的磷酸奥司他韦和一种或多种基本上非水的药物上可接受的赋形剂；其中至少一种赋形剂是液体。或者，本发明提供了一种药物组合物，它是基本上非水的用于口服给药的液体浓缩物，该浓缩物含有一定量的磷酸奥司他韦和一种或多种基本上非水的药物上可接受的赋形剂；其中至少一种赋形剂是液体。

[2]项目1的药物组合物，其中所述的赋形剂是选自下列的一种或多种乙醇、甘油、聚乙二醇和丙二醇。

[3]项目2的药物组合物，其中所述的赋形剂是乙醇和甘油。

[4]项目1的药物组合物，其中所述的浓缩物含有约5-约50mg/ml(优选10-30mg/ml)量的磷酸奥司他韦，所述的赋形剂是乙醇和甘油，且乙醇与甘油的重量比是1∶(3～15)，优选1∶(4～12)。

[5]项目4的药物组合物，其中所述的浓缩物进一步含有一种或多种调味剂和一种或多种药物上可接受的防腐剂。

[6]项目5的药物组合物，其中所述的调味剂选自薄荷、留兰香和薄荷醇组成的组；且其中所述的防腐剂选自丁基羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、棓酸丙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、氢氧化钠、半胱氨酸(cystiene)、乙二胺四乙酸或其盐、柠檬酸、三乙醇胺、硫代甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。

[7]项目6的药物组合物，其中所述的调味剂是薄荷醇且其中所述的防腐剂是丁基羟基甲苯。