[发明专利]（S）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及(S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷衍生物的制备，具体涉及(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，属于化学合成领域。

背景技术

奥拉西坦(oxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，该药于1987年在意大利上市，奥拉西坦是由两种异构体(S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。关于奥拉西坦的报道，公开其是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力，是治疗阿尔茨海默型痴呆(AD)、脑血管性痴呆(VD)等病症的有效药物之一。

关于合成(S)-奥拉西坦的报道，美国专利4,797,496和WO93/06826公开了制备(S)-oxiracetam的方法，该文献中公开的方法包括从手性β-羟基丁内酯获得手性烷基3，4-环氧丁酸酯，使所得产物与N保护的甘氨酰胺反应，并使所得产物进行N脱保护，然后经环化得到旋光纯oxiracetam，该方法的步骤相对较少，但是由于手性烷基3，4-环氧丁酸酯合成收率极低而造成该方法成本高。美国专利US4173569述及了另一种(s)-奥拉西坦的合成方法：以(s)-γ-氨基-β-羟基丁酸为起始原料，经甲硅烷基化试剂保护羟基，环合后的产物与卤代乙酸乙酯反应，反应产物经脱保护基，氨解，最后得到目标化合物；此种制备方法不适合于工业化规模生产，使用保护基对羟基进行保护会增加反应步骤，浪费原料，耗时较长，增加成本，使总收率降低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种收率高的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。

本发明目的是通过以下技术方案实现的：

(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、经用无机醇洗涤、浓缩再经萃取、分离通入浓氨水反应制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品和粗品的纯化处理；所述甘氨酸乙酯盐酸盐是先与碱与醇溶剂混合，再在其中滴加(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯原料和分次加入碱以控制反应的pH为8-10。

发明人在研发过程中发现原料的加入顺序很有讲究，由于甘氨酸乙酯不稳定的特性，因此原料是采用甘氨酸乙酯盐酸盐但实质上是甘氨酸乙酯在参与反应，而加料顺序决定着甘氨酸乙酯盐酸盐是否能够在反应中充分地游离成甘氨酸乙酯从而决定着反应产物收率的高低；同时，反应产物(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺有着在强碱条件下易被破坏的特性，而反应又是要求在碱性条件下进行，同时碱又是不可缺少的反应原料，因此在有产物生产的反应中加入碱的方式与条件有着特别的讲究。

为了使本发明甘氨酸乙酯盐酸盐原料充分游离成甘氨酸乙酯以利于反应的进行、提高最终产品的收率，所述甘氨酸乙酯盐酸盐是先与碱与醇溶剂混合是在65-70℃、pH8-10下搅拌2-4小时，进一步优选地，在65-67℃、pH9下搅拌2.5小时。

为了更进一步使得甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯，本发明碱优选采用碳酸钠或碳酸氢钠，醇溶剂优选采用无水乙醇，其中甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸钠的摩尔比为1∶1，或甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸氢钠的摩尔比为1∶2，无水乙醇的用量为碱重量的5-10倍，进一步优选为7倍。

为了在反应过程中形成利于产物稳定的环境，在甘氨酸乙酯盐酸盐与碱与醇溶剂混合后，分次加入碱是分3-5次(优选3次)加入碱以控制体系中pH为9-9.5，同时滴加(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯，滴加时间为2小时，在体系温度为65-70℃反应25-28小时。

本发明(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯优选采用(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯；(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯的用量优选为甘氨酸乙酯盐酸盐∶(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯＝1mol∶1-1.5mol。