[发明专利]一类苯并咔唑酰胺类化合物、其制备方法和用途

权利要求书

1.一类通式(I)所示的11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺类化合物及其生理上可接受盐；

其中，

R₁为下列任意一种取代基：H，卤素，-NH₂和C₁-C₄的烷基单取代或双取代的氨基；所述卤素为氟、氯或者溴；

n为2或3；

X为N或者O；

R₂和R₃各自独立地不存在或者各自独立地为氢、C₁-C₄烷基、或羟基取代的C₁-C₄烷基，或者与和它们相连的氮原子一起形成一个含有另外0～2个选自N或O的杂原子的5或6元饱和杂环。

2.根据权利要求1所述的11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺类化合物及其生理上可接受盐，其中：R₂和R₃各自独立地不存在或者各自独立地为氢、C₁-C₄烷基、或羟基取代的C₁-C₄烷基，或者与和它们相连的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉。

3.根据权利要求1或2所述的11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺类化合物及其生理上可接受盐，其特征在于，该化合物及其生理上可接受盐选自以下化合物中：

4.一种11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺类化合物及其生理上可接受盐的制备方法，该方法通过下列步骤实施：

其中，R为R₂和R₃的定义同权利要求1；

a、将化合物1在对甲基苯磺酸TsOH催化下，以无水甲醇做溶剂回流得化合物2；

b、化合物2在碳酸二甲酯(MeO)₂CO和甲醇钠的作用下，生成化合物3；

c、化合物3在甲醇钠做碱的条件下与丙烯酸甲酯加成得化合物4；

d、化合物4在氢氧化钾水溶液中水解，并用浓硫酸脱羧生成化合物5；

e、化合物5在多聚磷酸PPA的作用下关环成化合物6；

f、化合物6在无水甲醇作溶剂，对甲基苯磺酸催化下生成甲酯化的产物7；

g、化合物7与苯肼在冰醋酸作溶剂下合成吲哚8；

h、化合物8在2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌DDQ的氧化下芳构化成化合物9；

i、化合物9在甲醇作溶剂，氢氧化钠水溶液作碱条件下水解成10；

j、化合物10在四氢呋喃THF溶剂中，加催化量的N，N-二甲基甲酰胺DMF，加草酰氯反应成酰氯11；

k、化合物11溶于THF中，滴加取代的胺得目标化合物Ia。

5.一种11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺类化合物及其生理上可接受盐的制备方法，该方法通过下列步骤实施：

a、化合物12a溶于甲醇中，常压室温催化氢化脱溴得化合物12b；

b、化合物12a在浓氨水体系中，封管180℃并以CuI催化得化合物12c；

c、化合物12a在二甲胺水溶液体系中，封管100℃并以CuI催化得化合物12d。

6.权利要求1所述的11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺类化合物及其生理上可接受盐在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤包括肺癌和结肠癌。

8.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种权利要求1的11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺类化合物或其生理上可接受盐以及药学上可接受的辅料。