[发明专利]一种脑保护治疗药物脂肪乳剂的制备

说明书

技术领域

本发明属于制剂学领域，涉及一种药用注射制剂及其制备方法，具体涉及一种以依达拉奉为活性成分的脂肪乳注射剂及其制备方法。

背景技术

依达拉奉是一种新型的自由基清除剂，由日本三菱制药公司开发并于2001年在全球首家上市的第一个用于治疗脑梗塞的氧自由基清除剂。依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。

目前国内外上市的依达拉奉制剂只有一种，为普通水针剂，但依达拉奉在溶液状态下易被氧化，稳定性差，保质期短，为了能有效的解决这个问题，在制剂处方中加入L一半胱氨酸和亚硫酸氢钠作为抗氧剂，但长期放置仍会发生降解。另外在生产过程中为确保无菌要求，还需要进行高温灭菌，而高温状态加剧了产品质量的不稳定，从而导致该产品在生产和贮存过程中质量控制变得困难。

针对上述问题，中国专利CN1241565C、CN100358520C、CN1440749A和中国专利CN101536979A分别通过改变剂型进行改进。前三个专利采用了依达拉奉冻干粉针剂的形式，通过利用碱性物质和乙醇作为助溶剂改进药物的溶解性，稳定性有一定的改善，但尚不能达到药典规定的有效期。

中国专利CN101536979A描述了一种依达拉奉脂微球的制备方法，以大豆磷脂和泊洛沙姆188混合作为乳化剂，以注射用大豆油作为油相溶剂。这种配方与上述所有配方相比，依达拉奉制剂的稳定性显著增强。

上述四个公开的专利共同特点是均使用了乙醇作为助溶剂改善药物的溶解性，尤其是在中国专利CN101536979A中，虽然在配方中没有写明，但在制备过程中均使用大量的乙醇，提高配方中磷脂和泊洛沙姆的乳化能力，使得制剂的粒径可以达到所述的70％粒径小于150nm，90％的粒径小于200nm，得以符合静脉注射用脂微球制剂的粒径要求。

分析中国专利CN101536979A配方，作为助乳化剂的乙醇(专利中表述为溶剂)必不可少，其含量占到乳化剂含量的50％-70％，而总乳化剂占到油相的30％以上，总乳化剂加上乙醇占到油相的40％-80％以上。已知的合成乳化剂大多数均有溶血作用，当使用磷脂类乳化剂时，乳剂与红细胞膜交换磷脂酰胆碱，从而增大了细胞膜的穿透性并引起膜的破坏，溶血百分率随红细胞膜中的磷脂酰胆碱量的增加而增大。泊洛沙姆可以将红细胞膜中的鞘磷脂和神经节苷脂置换出来，造成溶血百分率升高，另外，文献报道其会对人体肾脏产生毒副作用并引发氮血症，因此在乳剂制备中不提倡使用。中国专利CN101536979A配方中采用了高浓度的乳化剂，所以制剂的溶血百分率大大提高，而配方中的乙醇通过静脉注射能产生一定的花生四烯酸及血栓性炎性物质(血栓静脉炎)，这种制剂对依达拉奉这种血管药物制剂显然是不合适、不安全的。

本发明提供一种依达拉奉脂肪乳制剂的配方及制备方法，本发明仅采用磷脂类乳化剂，其用量只占到0.5％-5％，无泊洛沙姆和乙醇等助溶剂，不会产生溶血、花生四烯酸及血栓性炎性物质等；另外本发明采用的乳化剂为来源于动物胚胎蛋黄的蛋黄卵磷脂，与中国专利CN101536979A相比，更利于人体吸收，更安全，在乳剂的制备过程中，通过近几年临床的应用，发现大豆卵磷脂存在较多安全隐患，目前该行业普遍认同蛋黄卵磷脂比大豆卵磷脂更安全，更倾向于使用蛋黄卵磷脂。本发明整个制备过程适合工业化大生产，是目前依达拉奉制剂中最安全稳定的配方。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术存在的问题，在以脂肪乳的形式提高药物稳定性的同时，避免使用可能对身体造成毒副作用的乳化剂泊洛沙姆和助溶剂乙醇，提供一种具有良好稳定性，在临床上安全可靠且药效更好的依达拉奉脂肪乳注射制剂。

本发明所述的依达拉奉脂肪乳注射制剂由药物活性成分依达拉奉和注射用油、乳化剂、附加剂和注射用水加工制备而成。

本发明所述的依达拉奉脂肪乳注射制剂，具体由以下成分加工制成：

依达拉奉    0.1～4％

注射用油    5～30％

乳化剂      0.5～5％

附加剂      0～5％

余量为注射用水。

其中，所述的注射用油选用：中链油、红花油、大豆油、沙棘油、茶油中的一种或几种。

其中，所述乳化剂选用：蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂中的一种或两种的混合物，其中，所述蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱的含量为80～99％。

其中，所述附加剂是pH调节剂、等渗调节剂、抗氧剂或络合剂中的一种或几种。

其中，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。