[发明专利]用作抗原掩蔽剂的人乳铁蛋白衍生肽

说明书

背景技术

关于免疫球蛋白G的一般知识：免疫球蛋白G(IgG)是抗体分子。IgG是最丰富的免疫球蛋白并且近似均匀地分布在血液和组织液中，构成哺乳动物和人类中血清免疫球蛋白的主要部分。IgG分子由血浆B细胞合成和分泌。

IgG抗体主要涉及次级免疫应答。特异性IgG的存在通常对应于抗体应答的成熟。IgG是唯一能够穿过人胎盘的抗体同种型，从而为子宫中的胎儿提供保护。在婴儿自身免疫系统建立前，通过胎盘吸收的残留的IgG与母乳中分泌的IgA一起为新生儿提供体液免疫。

IgG可以结合多种病原体，例如病毒、细菌和真菌，并且通过凝集和固定、补体激活(经典途径)、吞噬调理作用和/或其毒素的中和作用对抗这些病原体保护机体。它在抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)中也起着重要的作用。

哺乳动物IgG产生的免疫应答与其它免疫应答以及免疫应答级联和信号传导通路密切联系。因此，半抗原或免疫原刺激物和受体以及受体家族在哺乳动物个体中分别以已知或未知的途径相互联系和相互调节。

这也是为什么任何作为治疗剂导入的生物活性剂即使在按照个体剂量施用后仍然可以引发期望的和不期望的免疫反应。

WO 2007/048599描述了基于聚合物载体的颗粒药物递送系统，其特征在于包括至少一种用于穿过生物屏障运输的信号物质和至少一种活性成分，其中载体、信号物质和活性成分之间显示为非共价连接。信号物质是乳铁蛋白或乳铁蛋白的衍生肽。

在特别优选的实施方式中，信号肽选自具有如下氨基酸序列的肽或其衍生物：

KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR  (WO 2007/048599中SEQ ID No.3)，

CFQWQRNMRKVRGPPVSC      (WO 2007/048599中SEQ ID No.4)，

FQWQRNMRKVRGPPVS        (WO 2007/048599中SEQ ID No.5)，

FQWQRNMRKVR             (WO 2007/048599中SEQ ID No.6)，

KCRRWQWRMKKLGAPSITCVRR   (WO 2007/048599中SEQ ID No.29)和

CRRWQWRMKKLGAPSITC    (WO 2007/048599中SEQ ID No.30)。

在优选的实施方式中，WO 2007/048599的细胞穿透肽包括WO 2007/048599中的SEQ ID No.3、SEQ ID No.4、SEQ ID No.29或SEQ ID No.30中显示的氨基酸序列或同源性至少为40％、优选至少为50％、更优选为75％以上或更佳的为90％以上的相关序列。

WO 2007/076904A1描述了具有包含人乳铁蛋白或牛乳铁蛋白的至少8个连续氨基酸的氨基酸序列的肽，其中所述肽适宜作为细胞穿透肽。在WO 2007/076904A1和WO 2007/048599中提及的许多肽是相同的。

在WO 2007/076904A1的实施例中具有最佳效果的、最具前景的细胞穿透肽是KCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKR(WO 2007/076904A1中的SEQ ID No.3，本申请中的SEQ ID No.1)。

乳铁蛋白衍生的细胞穿透肽旨在允许运送货物分子，这些分子是活性药物成分如DNA、RNA、肽或用于疫苗接种的抗原，其可以经口摄取，由于能穿过生物膜因此人或动物生物体可以有效地吸收这些分子。

问题和解决方法

当为了治疗疾病而给哺乳动物生物体施用的生物活性物质诱导了不期望的免疫应答时，在同样的生物活性物质此后必须再次施用于该生物体时，这种免疫应答可能会成为严重的问题。

本发明的目的是寻找可以在哺乳动物生物体中递送生物活性物质的药物组合物的生产中用作佐剂或赋形剂的抗原掩蔽剂，其中所述生物活性物质能够诱导哺乳动物生物体产生不期望的免疫应答，抗原掩蔽剂具有在递送药物组合物至哺乳动物生物体后不诱导或仅减弱诱导对该生物活性物质的不期望的免疫应答的作用。

所述问题通过在哺乳动物生物体中递送生物活性物质的药物组合物的生产中引入用作抗原掩蔽剂的人乳铁蛋白衍生肽得以解决，其中所述生物活性物质能够诱导哺乳动物生物体产生不期望的免疫应答，其中药物组合物包括生物活性物质和人乳铁蛋白衍生肽的超分子聚集体，具有在递送药物组合物至哺乳动物生物体后不诱导或仅减弱诱导针对该生物活性物质的不期望的免疫应答的作用。

发明详述