[发明专利]外用药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及具有优异的药剂皮肤透过性的外用药物组合物及其制造方法。

背景技术

一直以来，非麻醉性的镇痛药以经口剂、注射剂、栓剂等剂型施用于患者。然而，在经口剂的情况下，有时发生吸收不良或生物利用度低等问题，注射剂存在需要频繁施用，对患者带来痛苦和不便这样的缺陷。另一方面，栓剂虽然有改善经口剂和注射剂所具有的上述缺陷的一面，但仍有由施用途径引起的患者的不便、不快感大这样的缺陷。

近年来，为了消除上述那样的各种剂型的缺陷，此外，经皮施用制剂与注射剂、经口施用制剂相比，具有可以以受到控制的速度长时间递送药物这样的特征，因此进行了各种使药剂经皮吸收的研究。然而，在将药剂经皮施用的情况下，由于皮肤表面的角质层对于药剂透过具有阻挡功能，因此有难以提高药剂的皮肤透过性这样的基本问题。因此，为了使药剂有效地经皮吸收，采用某种方法促进药剂的经皮吸收性是不可缺少的。为了解决该问题，推进了吸收促进剂、经皮吸收器件的研究开发。

例如，作为非麻醉性镇痛药之一的依他佐辛在各种癌疼痛时、术后疼痛时等使用，与其它非麻醉性镇痛药相比，为具有身体依赖、呼吸抑制等副作用少这样的优异特征的药剂。现在，作为依他佐辛制剂，仅市售了依他佐辛氢溴酸盐的注射剂。然而，不仅由于注射剂的血中半衰期短，因此有需要频繁施用，施用时对患者带来痛苦的问题，而且由于患者需要去医院，因此便利性差。因此，期望开发出可以使治疗上充分量的药剂持续地经皮吸收那样的外用制剂，但迄今为止仍不存在达到实用水平的提高持续地经皮吸收性的技术，没有作为外用制剂而被实用化。

关于非麻醉性镇痛药的经皮吸收制剂，专利文献1中公开了，通过在喷他佐辛中并用作为经皮吸收促进剂的肉豆蔻酸异丙酯和辛酸单甘油酯(单辛酸甘油酯)，从而皮肤透过性提高。此外，由学会报告了在依他佐辛中添加了与专利文献1中使用的经皮吸收促进剂同样的肉豆蔻酸异丙酯和甘油脂肪酸酯的组合物(参照非专利文献1)。

然而，如两篇文献中所记载地那样，使用肉豆蔻酸异丙酯等脂肪酸酯和辛酸单甘油酯等甘油脂肪酸酯作为吸收促进剂的含有喷他佐辛、依他佐辛的药物组合物都为液体(溶液或悬浮液)的形态(剂型)。液体剂型的药剂也有时皮肤透过性优异，但在该状态下难以适合用作长时间持续地发挥药效的外用剂。

因此，本发明人等对于非专利文献1的悬浮液形态的含有依他佐辛的药物组合物尝试了贴剂化。在悬浮液的情况下，有必须进行保持均匀分散状态的贴剂化这样的问题。因此，制作了作为可以使药剂均匀地分散而保持的经皮施用制剂的基质型贴剂。关于作为基质最常用的丙烯酸系粘着剂，制作使用了各种丙烯酸系粘着剂的基质型贴剂来测试了经皮吸收性，但不能获得理想的结果。即，即使是含有10重量%或20重量%这样的高浓度的依他佐辛的基质，依他佐辛的皮肤透过速度也为2～23μg/cm²/hr(参照参考例1)，不能获得以可以令人满意的透过性将药剂递送至体内的贴剂。

然而，本发明人等发现，在将游离体的依他佐辛调制成含有脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的有机凝胶的情况下，显示显著的皮肤透过性。另一方面，在与市售的注射剂的有效成分相同的依他佐辛氢溴酸盐的情况下，即使调制成有机凝胶，也仅获得比非专利文献1中记载的悬浮状态的组合物低的皮肤透过特性(参照实施例1)。因此表明，仅仅将液体形态的药剂应用于有机凝胶时，不一定获得优异的皮肤透过性。

同时表明，该有机凝胶形态的本发明外用药物组合物不仅对于游离体的依他佐辛而且对于游离体的曲马多、喷他佐辛等其它药剂，也同样地显示优异的皮肤透过性。此外，通常认为在基质、凝胶形态的制剂中，与有流动性的液体形态的情况相比，药剂的释放受到限制而从制剂的药剂释放率低，但令人吃惊的是，本发明外用药物组合物显示超过液体形态的非常高的药剂释放率(参照实施例1)。这意味着所应用的组合物中残存的药剂少，在实际使用的制剂中是非常有利的特长。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开WO2006/085521号公报

非专利文献

非专利文献1：日本药学会第126年会讲演要旨集讲演题目：P30[S]am-543“エプタゾシンの経皮吸収性に及ぼすカプリル酸モノグリセリドの影響”

发明内容

发明要解决的课题

本发明的目的是提供具有优异的药剂皮肤透过性的外用药物组合物及其制造方法。

用于解决课题的方法