[发明专利]地拉罗司的制备方法和地拉罗司多晶型物

权利要求书

1.制备地拉罗司（1）的方法，包括步骤：

a）将水杨酸（8）转化为酰氯（3）：

b）使水杨酰氯（3）与酰胺化试剂发生反应，从而生成式（4）地拉罗司中间体：

和

c）使中间体（4）与4-肼基苯甲酸（6）发生反应，形成地拉罗司（1）：

2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤（b）所述的酰胺化试剂选自通式(R¹R²R³Si)₂NH的二硅氮烷和通式(R¹R²SiNH)_n的环硅氮烷，其中n为3或4，R¹、R²和R³分别独立地是烷基或芳基。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述酰胺化试剂是六甲基二硅氮烷。

4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤（b）在溶剂中进行，其中所述溶剂优选选自烃及其卤化衍生物、芳香烃及其卤化衍生物、酯、醚、羧酸酰胺如DMF、乙腈以及这些溶剂适当的混合物，更优选其中所述溶剂是甲苯。

5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤（b）中水杨酰氯与所述酰胺化试剂之间的反应在催化剂的存在下进行，其中所述催化剂优选选自叔胺如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO和甲基吡啶，优选其中所述催化剂是吡啶或酰胺，如DMF和二甲基乙酰胺，更优选其中所述催化剂是吡啶或DMF。

6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤（a）和步骤（b）组合为单罐合成，优选在相同溶剂中，所述溶剂优选是甲苯。

7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤（c）在酸存在下、在溶剂中进行。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述溶剂选自醇、醚、DMF、NMP、DMSO、水及其混合物，优选其中所述溶剂是乙醇。

9.根据权利要求7所述的方法，其中所述酸是无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；或有机酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸或丙酸，优选其中所述酸是三氟乙酸。

10.制备式I或Ia或Ib或Ic化合物的方法：

包括使式II化合物与式III化合物在有机溶剂中发生反应，形成式I或Ia或Ib或Ic化合物的步骤，所述式II为：

所述式III为：

其中X是羟基保护基团，Y是羧基保护基团。

11.根据权利要求10所述的方法，其中X选自甲硅烷基、烷基和酰基保护基团。

12.根据权利要求11所述的方法，其中X选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基，优选其中X是三甲基甲硅烷基。

13.根据权利要求11所述的方法，其中X选自甲基、甲氧基甲基（MOM）、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基、四氢吡喃基、叔丁基、-COCH₃（Ac）和4-甲氧基苄基，优选其中X是甲氧基甲基或-COCH₃。

14.根据权利要求10所述的方法，其中Y选自甲硅烷基、烷基和芳基保护基团，优选其中Y是乙基。

15.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂选自C1-C4脂肪醇、C6-C10芳香烃和脂肪烃、C2-C8脂肪酯、C4-C8醚、C1-C6卤代烷基和C2-C8脂肪酰胺。

16.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丙醇、甲苯、苯、己烷、环己烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯、二异丙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、二烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氯乙烯、四氯乙烷、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。