[发明专利]治疗疼痛的包含曲马多和塞来昔布的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含曲马多(tramadol)和塞来昔布(celecoxib)的药物组合物，及其用作药物或止痛剂，更具体而言用于治疗重度至中度疼痛的用途。

背景技术

疼痛为一种复杂反应，其根据功能分类成感觉性、自主性、运动性及情感性组分(component)。感觉方面包括关于刺激位置及强度的信息，而适应组分可视为内源性疼痛调节的活化和对于逃避反应的运动计划。情感性组分似乎包括评估疼痛的不快感和刺激威胁以及由记忆和疼痛刺激环境触发的负面情绪。

一般而言，疼痛病状可分为慢性及急性。慢性疼痛包括神经病性疼痛及慢性发炎性疼痛，例如关节炎，或不明原因的疼痛，如纤维肌痛。急性疼痛通常起因于非神经组织损伤，例如由于手术或炎症造成的组织损伤，或偏头痛。疼痛也可分为不同严重程度，自重度开始至中度直至轻度疼痛。

存在许多已知适用于治疗或控制疼痛的药物。类鸦片(opioid，阿片样物质，类吗啡物质)经常用作疼痛的止痛剂。吗啡衍生物指定用于治疗人类的中度至急性疼痛。止痛效果经由其对吗啡受体(优选μ-受体)的作用而获得。在这些吗啡衍生物中，可提及吗啡(morphine)、可待因(codeine)、哌替啶(pethidine，陪替丁)、右旋丙氧芬(dextropropoxyphene)、美沙酮(methadone)、来那弗泮(lenefopan)。

经口给药时显示很好结果且广泛销售的一种吗啡衍生物为曲马多，其也可以生理学上可接受的盐形式使用，尤其盐酸盐。曲马多为中枢作用止痛药物，其通过活化类鸦片受体及增强神经元单胺突触浓度来发挥作用。曲马多的化学名称为2-(二甲胺基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，其具有下式：

曲马多

此结构显示两个不同手性中心，且因此该分子可以不同非对映异构体形式存在，其中曲马多为顺-非对映异构体。对映异构体(1R，2R)或(1S，2S)也称为(+)-曲马多和(-)-曲马多，两者皆以不同方式构成外消旋曲马多的总体活性。

“(外消旋)((rac))”根据本发明定义为“外消旋体(racemate)”的缩写，且因此“(外消旋)-曲马多”或“(外消旋)曲马多”意谓如上文段落中所述的外消旋曲马多(顺-非对映异构体)。

因此，“(外消旋)-曲马多·HCl”或“(外消旋)曲马多·HCl”是定义为如上所述的外消旋曲马多(顺-非对映异构体)的盐酸盐。

从现有技术可知此化合物既不是完全类鸦片样化合物，也不是非类鸦片样化合物。一些研究已证实曲马多为类鸦片促效剂(agonist)，而临床经验指示其无类鸦片促效剂的许多典型副作用，例如呼吸抑制、便秘或耐受性。

用作治疗疼痛的止痛剂的类鸦片由于其缺点，往往不能反复或以较高剂量给药。类鸦片的作用例如由J.Jaffe在”Goodman and Gilman′s，The Pharmacological Basis of Therapeutics”，第8版；Gilman等人；Pergamon Press，New York，1990，第22章，第522-573页中评述。

因此，已提出将类鸦片与其它不为类鸦片止痛剂的药物组合，以便减少产生相同止痛程度所需的类鸦片的量。在这些组合中，已报导曲马多与非类固醇消炎药(NSAID)的结合受到特别关注(EP-0546676)。

US 5,516,803公开组成比率为1∶1至1∶200的曲马多与非类固醇消炎药(NSAID)(特别是布洛芬(ibuprofen))的组合及曲马多·HCl与非类固醇消炎药(例如布洛芬)的组合，其产生协同增强止痛作用且减少不期望的伴随症状。

US 6,558,701专利公开曲马多与双氯芬酸(diclofenac)的组合，且对于治疗中度至重度疼痛，世界卫生组织(WHO)推荐组合类鸦片止痛剂与非类固醇止痛剂以便产生更有效的疼痛减轻且可能减少必需给予的止痛剂的量”。

一种可与曲马多组合的引人关注的NSAID为市售药物塞来昔布，其化学名称为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-吡唑-1-基]-苯磺酰胺。塞来昔布为消炎及止痛药且其为慢性肌肉骨骼发炎性疾病的最常用治疗之一。其具有经验式C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S。

塞来昔布