[发明专利]用于治疗增生性疾病的联合疗法

说明书

技术领域

本发明总体上涉及用于治疗增生性疾病(proliferative disease)尤其是癌症的新型化学组合和方法。

背景技术

癌症通常用化学疗法和/或放射疗法进行治疗。尽管经常有效用于破坏大量的肿瘤细胞，但是这样的疗法经常遗留对治疗有抗性的大量肿瘤细胞。这些抗性细胞能够增殖而形成对治疗也有抗性的新肿瘤。使用化疗药物的已知组合已导致多药抗性(“MDR”)肿瘤细胞。

增生性疾病如癌症的模式是多因子的。例如，对过去四十年的研究已导致认识到，细胞毒性剂(或抗增生剂)包括干扰微管组成(microtubule formulation)的抗代谢剂、能够交联DNA的烷基化剂、通过阻断DNA复制而能够干扰DNA烷基化的基于铂的试剂、抗肿瘤抗生素剂、拓扑异构酶抑制剂(topoisomerase inhibitor)等。在这样的疾病的治疗中，具有不同机制的药物可以进行组合(即，联合疗法)，具有有益的效果，包括有效治疗MDR肿瘤细胞以及最小化副作用如不期望的细胞毒性。然而，这里的困难在于，不是所有已知的抗增生剂的组合提供有用或有益的效果，并且相应地在许多实验室的研究目前集中在开发新的且有用的抗增生组合伴侣(联合配体，combination partner)。

发明内容

本发明提供一种用于治疗增生性疾病的药物组合(药物组合物或药物联用，pharmaceutical combination)，包括：(a)微管蛋白聚合抑制剂，和(b)mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)抑制剂。

本发明还提供一种用于治疗增生性疾病的方法，包括向需要其的患者给予(a)微管蛋白聚合抑制剂、和(b)mTOR抑制剂的步骤。

本发明还提供(a)微管蛋白聚合抑制剂、和(b)mTOR抑制剂在制备用于治疗增生性疾病的药剂中的应用。

本发明还提供联合(b)mTOR抑制剂使用的(a)微管蛋白聚合抑制剂在制备用于治疗增生性疾病的药剂中的应用。

本发明还提供联合(a)微管蛋白聚合抑制剂使用的(b)mTOR抑制剂在制备用于治疗增生性疾病的药剂中的应用。

本发明进一步提供一种药物组合物，包含(a)微管蛋白聚合抑制剂、和(b)mTOR抑制剂。

令人惊讶地，已发现在利用包含(a)微管蛋白聚合抑制剂、和(b)mTOR抑制剂的组合来治疗增生性疾病中的效果大于单独利用(a)或(b)能够实现的效果。即，已发现本发明的组合具有加合或协同效应。

附图说明

图1是示出了本发明的组合的提出效果的示意图。

图2是示出了对于实例2化合物(Example 2compound)与替西罗莫司(temsirolimus)的组合对于各种癌细胞系的联合指数值(combination index value)的图表。

图3是示出了利用实例2(化合物)处理的人肾异种移植物的免疫化学分析的照片。

图4示出了与CA4P和本发明的化合物实例2(化合物)之间的血管性衰竭(肿瘤灌注减少)的比较水平有关的％灌注对照相对于化合物的量(mg/kg)的曲线图。

图5示出了与化合物实例2(化合物)在带有MDA-MB-231原位乳腺实性肿瘤的Balb/c nu/nu小鼠中的肿瘤生长抑制有关的肿瘤体积比(天*/第1天)相对于时间(天)的曲线图。

图6示出了用实例2(化合物)和mTOR抑制剂雷帕霉素(rapamycin)(+/-SEM)处理的Caki-1异种移植物的肿瘤体积(mm³)相对于时间(天)的曲线图。

图7示出了对于用实例2(化合物)和mTOR抑制剂雷帕霉素处理的具有Caki-1异种移植物的小鼠的存活的百分比存活相对于时间(天)的曲线图。

具体实施方式

在整个本说明书及所附权利要求书中，除非上下文有其他要求，术语“包括”及变形如“包含”和“含有”应被理解为，暗示包括所述的整数或步骤、或整数或步骤的组，但不排除任何其他的整数或步骤、或整数或步骤的组。

本说明书中对任何现有公开(或来源其的信息)、或对已知的任何事情的提及，不是并且不应被视为承认或表示或任何形式的启示，该现有公开(或来源于其的信息)或已知的事情形成本说明书所涉及的研究领域中的公知常识的一部分。

组合伴侣(a)：微管蛋白聚合抑制剂(TPI)