[发明专利]作为群多普利中间体的(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚羧酸的合成方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年7月16日提交的美国临时申请编号61/226,030的优先权，并将其以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及一种经改进的立体选择性方法，该方法用于制造作为盐酸盐的(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸，所述化合物为群多普利制备中的关键中间体。

背景技术

群多普利(1)[CAS注册号87679-37-6]是群多普利拉(2)[CAS注册号87679-71-8]的乙酯前体药物，是用于控制和管理高血压的常见处方心血管药物。群多普利作为血管紧张素转化酶[ACE]的抑制剂发挥作用，这引起血压降低并且可用于治疗心力衰竭。群多普利(1)可单独用作口服药物。或者，群多普利可与钙离子通道阻滞剂维拉帕米组合使用，或与利尿剂组合使用。

美国专利号4,933,361中最先公开了群多普利(1)用作ACE抑制剂的药学功用。制备群多普利(1)的一般方法基于下述反应：在各种有利于酰胺键形成的偶联试剂存在的情况下，使(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐(3)与(S)-2-((S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基氨基)丙酸(4)发生反应，随后将苄酯氢解。在美国专利号4,933,361以及WO 2004/101515、WO 2005/051909、WO 2006/014916、WO 2006/085332、EP 1724260、WO 2007/003947和US 2009/0069574中公开了这些制造群多普利(1)的偶联途径。因此，已经证明(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐(3)是制造群多普利(1)的偶联反应中的关键组分，并且化合物(3)通常由(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(5)和苯甲醇制备。

(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(5)含有反式稠合八氢吲哚环系，该化合物(5)的合成需要在(2S)-羧酸位置具有合适的立体化学结构来产生群多普利(1)。已经公开了许多合成(5)的方法，这些方法涉及使用：动物来源的材料，如猪肝；或危险的化学试剂，如溴和氰化钠；或用于拆分外消旋混合物的光学活性试剂(可导致低产率)；因此，这些方法不适合用于大规模制备。

例如，Henning等，Tetrahedron Lett.1983，24，5339所述的合成基于卤代反式稠合体系的Favorski型缩环作用，但是生成了异构体的混合物。Henning等在Tetrahedron Lett.1983，24，5343中所述的不同方法有效地引入了反式稠环体系，但是需要使用危险的试剂硝酸汞。进一步而言，Brion等，US 4879392和Tetrahedron Lett.，1992，33，4889所述的合成使用了动物来源的试剂、如猪肝酯酶，需要进一步的手性富集。WO 00/40555和美国专利号6,559,318依赖于2-(2′，2′-甲氧基乙基)环己胺的酶法拆分，并需要进一步的色谱分离。

其他专利和专利申请、如美国专利号4,490,386、EP 0088341和US 2009/0069574描述了使用α-1-苯基乙胺拆分N-苯甲酰基(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的方法。

另一方面，WO 8601803、WO 2004/065368和WO 2006/014916描述了通过使用10-D-樟脑磺酸进行拆分，来制备(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸酯。此外，WO 2005/054194和WO 2006/085332描述了通过使用(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐进行拆分，来制备(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸酯。最后，EP 1724260利用了N-乙酰氧基-β-酰氧基丙氨酸酯，使其对烯胺进行加成，随后进行闭环。

正如这些文献中所述，这些方法可能是低效、昂贵的，并且不能以高产率和/或高纯度来生产(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(5)。因此，根据本发明，需要最适合于大规模制备(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(5)并最终得到群多普利的方法，所述方法将降低成本、减少制造步骤的数目、减少危险的环境废物、提高(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(5)的制造效率。

发明内容