[发明专利]N4-(2,2-二甲基-4-[(二氢膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺二钠盐的合成

权利要求书

1.一种制备式I化合物的方法：

所述方法包括：

a)将式II化合物：

的酸溶剂合物与酰胺在适于形成式II化合物的酰胺溶剂合物的条件下接触；和

b)将该酰胺溶剂合物与含钠离子的碱水溶液在适于形成式I化合物的条件下接触。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述式II化合物的酸溶剂合物的酸成分是羧酸。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述羧酸是R¹COOH，其中R¹是-H或被至多3个卤素任选取代的C₁-C₄烷基。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述酰胺是仲酰胺或叔酰胺。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述酰胺是R³⁰CON(R²)₂，其中每个R²独立地是-H或C₁-C₄烷基，或者两个R²与它们所连接的氮共同形成4～6元脂族环，并且R³⁰是-H或C₁-C₄烷基；或者R³⁰和R²之一与它们所分别连接的碳和氮共同组合形成4～6元脂族环，并且另一个R²独立地是-H或C₁-C₄烷基。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述酰胺是N，N-二烷基甲酰胺、N，N-二烷基乙酰胺、N-烷基吡咯烷酮或N-烷基哌啶酮。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述酰胺是N，N-二烷基甲酰胺；且所述适于形成式II化合物的酰胺溶剂合物的条件包括介于约20℃和约70℃之间的温度。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述酰胺是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；且所述适于形成所述酰胺溶剂合物的条件包括于约50℃的温度将所述酸溶剂合物在DMF中再浆化。

9.如权利要求1所述的方法，其中部分b)中的所述碱水溶液包括氢氧化钠和醇，且所述适于形成式I化合物的条件包括介于约40℃和约80℃之间的温度和约8～约10.5的pH。

10.如权利要求9所述的方法，其中步骤b)中的所述碱水溶液包括氢氧化钠(NaOH)和异丙醇(IPA)，且所述适于形成式I化合物的条件包括约80℃的温度和约9的pH。

11.式III化合物：

12.一种制备式IV化合物的方法：

所述方法包括将式IV化合物：

与式V化合物：

其中：

R³和R⁴各自独立地是C₁-C₆烷基；且

X是卤素；

在酰胺的存在下在适于形成式VI化合物的条件下相接触。

13.一种制备式I化合物的方法：

所述方法包括将式VI化合物：

与酸在适于形成式II化合物：

的酸溶剂合物的条件下相接触；

将式II化合物的酸溶剂合物与酰胺在适于形成式II化合物的酰胺溶剂合物的条件下相接触；和

将式II化合物的酰胺溶剂合物与含钠离子的碱水溶液在适于形成式I化合物的条件下相接触。

14.如权利要求12所述的方法，其中所述式V化合物是二-叔丁基氯甲基磷酸酯：

15.如权利要求12所述的方法，其中足以产生式VI化合物的条件包括：

(i)将式IV化合物和式V化合物与碱在极性溶剂中组合；和

(ii)在碱性水溶液中洗涤从(i)得到的产物。