[发明专利]用静脉内布洛芬治疗患者

说明书

提供了通过静脉内施用包含有效量的2-(4-异丁基苯基)丙酸的药物组合物治疗危重疾病患者的方法。

2-(4-异丁基苯基)丙酸的国际非专有名是布洛芬，是具有206.28的分子量和以下化学结构的公知抗炎药物：

(默克索引第12版，n4925，第839页)。布洛芬最初在19世纪60年代取得专利，现在作为通用名药并且在商标名Motrin、Advil和Nuprin之下出售，用于治疗疼痛、炎症和发热。美国食品和药品监督管理局最近批准一种新的静脉内施用的布洛芬制剂在商标名Caldolor之下出售。

布洛芬容易以两种对映体(R)-布洛芬和(S)-布洛芬的外消旋混合物((RS)-布洛芬)形式获得。尽管(S)对映体是生物活性形式，但大多数制品包含该外消旋混合物，因为(R)对映体被体内转化成活性(S)形式。为了简单，此后术语“布洛芬”将用于指(R)对映体、(S)对映体或外消旋物中的任一个。

尽管布洛芬具有许多胜过其他镇痛药如阿司匹林和扑热息痛的优点，但它非常不易溶于水。因而，布洛芬的某些剂型尤其是注射液难以研制。几篇美国专利已着手解决这个问题。

例如，美国专利第4,309,421号显示出描述了适于肠胃外施用的布洛芬和磷脂的水溶性复合物。美国专利第4,859,704和4,861,797号显示出描述了用于制备液体布洛芬制剂的布洛芬碱土金属盐的合成。

其他美国专利显示出通过制备具有碱性氨基酸的布洛芬盐作为活性药物成分然后溶解该盐以产生液体剂型来着手解决这个问题。

例如，美国专利第5,200,558号显示出描述了S(+)布洛芬的L氨基酸和D氨基酸(包括精氨酸)盐在多种剂型(包括注射溶液)中增强的镇痛作用。美国专利第4,279,926号显示出描述了丙酸的碱性氨基酸盐用于缓解疼痛和治疗炎性病症的用途。类似地，美国专利第5,463,117号显示出描述了具有碱性氨基酸的布洛芬盐制品。最后，美国专利第6,005,005号显示出描述了包含布洛芬和精氨酸的口服使用的液体组合物。

美国专利第6,727,286B2号尤其描述了包含精氨酸和布洛芬的水溶液的药物组合物(其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1∶1)及其制造方法。该专利还提供治疗选自疼痛、炎症、发热和/或被布洛芬缓解的其他病症的病症的方法，包括施用包含精氨酸和布洛芬的水溶液的药物组合物，其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1∶1。美国专利第6,727,286 B2号的整个内容通过引用在此并入本文。

美国食品和药品监督管理局最近批准一种新的静脉内施用的布洛芬制剂，由Cumberland Pharmaceuticals，Inc.在商标名Caldolor之下出售。Caldolor包含活性成分布洛芬。如Caldolor标签所述，“每1mL溶液包含在注射水，USP中的100mg布洛芬。该产品还以0.92∶1精氨酸∶布洛芬的摩尔比包含78mg/mL精氨酸。溶液pH为约7.4。”Caldolor是无菌的且预计仅用于静脉内施用。

Caldolor具有抗炎、镇痛和退热活性。这样，表明Caldolor在成人中治疗轻度到中度疼痛且作为阿片样物质镇痛剂的辅助药治疗中度到重度疼痛。400mg到800mg的Caldolor必要时每6小时静脉内施用来治疗疼痛。还表明Caldolor用于减少成人发热。400mg的Caldolor静脉内施用，接着必要时400mg每4至6小时或100-200mg每4小时来治疗发热。

本领域技术人员推定，非麻醉性镇痛药如布洛芬、阿司匹林和扑热息痛(对乙酰氨基酚)的使用独立地与血压中度升高有关。包括布洛芬的NSAID可导致新高血压的发病或已有高血压的恶化。包括布洛芬的NSAID应在患有高血压的患者中谨慎使用。在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中应密切监测高血压。

这一发现对于公共健康具有重要关联，因为这种类别的药剂在美国广泛使用。高血压与心血管事件(例如，心脏病发作、心力衰竭、中风、动脉瘤)和肾衰竭的发病率增加有关。美国心脏协会称高血压为“沉默杀手”。7200万20岁以上的美国人具有高血压(大约三分之一的成人)，且他们中每年超过50,000死于高血压。大多数具有高血压的人不知道自己的情况。

发明概述

本发明的一个目的是提供在有相应需要的患者中治疗选自疼痛、炎症和发热的至少一种病症的方法。

本发明的另一个目的是提供用NSAID治疗患者的方法。