[发明专利]四氢-异α酸组合物及体重管理方法

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2009年8月14日提交的美国临时申请系列号61/234,091的优先权。

技术领域

本发明一般涉及包含四氢-异α酸化合物的组合物和方法，其可以用来在有需要的哺乳动物中促进体重减轻或减缓体重增加。

背景技术

肥胖和过重可以定义为可以损害健康的过量或异常脂肪积累。肥胖和过重之间的区别简单来说是程度的问题。世界卫生组织(WHO)定义“过重”为BMI(体重指数)等于或大于25，而“肥胖”为BMI等于或大于30。WHO进一步指出有证据显示BMI 21以上的群体中慢性疾病的风险逐渐增加。

WHO 2005年的预测估计约1.6×10⁹成年人(年龄15+)过重；并且至少4×10⁸成年人肥胖。该组织进一步预测到2015年，约2.3×10⁹成年人会过重，并且超过7×10⁸成年人会肥胖。

肥胖和过重是由摄入的卡路里与消耗的卡路里之间的能力失衡所导致的，并且可以部分归因于体力活动减少的趋势(主要是由于许多工作形式以及家中技术越来越需要久坐的性质，以及更被动的休闲活动)，改变的运输模式，以及越来越城市化加上饮食转向增加摄入高脂肪和糖类但是低维生素、矿物质和其他微量营养素的高能量食物。

这样的脂肪积累的健康后果包括心血管疾病、一些癌症(乳房、结肠和子宫内膜)、肌肉骨骼病症(例如，骨关节炎)和糖尿病的风险增加。(http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/index.html；最近浏览2010年8月2日)。

这些健康后果的认识稳步增加，并且体重管理已从身体美学的领域发展至需要干预(例如，药物或手术)的医学问题至生活方式管理，包括遭受痛苦的个体的饮食和锻炼的变化。一个最常与生活方式管理相关的常现问题是无法开始减轻体重或随着时间的推移保持体重减轻，特别是在个体转变为自警性生活方式管理方案时。

历年来已研究许多基于植物化学或草药的减肥产品或系统，包括例如以荷荷芭(USPN 7,138,134)，白粉藤属(Cissus)、斑鸠菊属(Vernonia)和Brillantasia(USPN 7,175,589和7,736,675)，植物化学二吲哚基甲烷(DIM)以及其前体吲哚-3-甲醇(I3C)和类似物2-(吲哚-3-基甲基)-3，3′二吲哚基甲烷(LTR-1)(USPN 6,534,085)，或者赫蒙阿魏(Ferula hermonis)(USPN6,780,440)为中心的减肥产品或系统。这些产品或系统全部均已取得有限程度的商业成功，部分可归因于难以随着时间的推移保持产品使用或系统顺应性。此外，一旦体重已减轻，在从“节食”方案转变至日常的“正常”生活方式中随着时间推移可能出现体重控制问题。

肥胖控制研究的另一领域集中于GLP-1(胰高血糖素样肽-1)。肠内分泌细胞通过它们对包括内分泌胰腺在内的外周靶器官的作用在调节能量摄入和葡萄糖稳态中起重要作用。在回肠末端和结肠中发现的L细胞合成的前胰高血糖素被翻译后加工为有效的胰岛素促分泌素GLP-1(胰高血糖素样肽-1)(Drucker DJ 1998 Glucagon-like peptides.Diabetes 47：159-169)。胰高血糖素样肽1(GLP-1)1称为促胰岛素，在以下方面发挥其对葡萄糖稳态的作用，调节1)胰岛激素功能(胰岛素和胰高血糖素)，2)营养递送，以及3)食物摄入。据发现脑室内给予GLP-1在大鼠中抑制进食并减轻体重(Turton M.D，1996；Meeran K，1999)。

在人临床试验中，稳定的GLP-1模拟物利拉糖肽(GLP-1中2个氨基酸改变，97％同源)在患有T2DM的患者中剂量依赖性地减轻体重，具有对心血管有益的效应，如降低血压和甘油三酯含量(Pratley 2008，Sulistio，2009中综述)。

食物摄入后几分钟内GLP-1水平在血液中上升，在任何食物出现在肠中之前，这提示对L细胞的神经信号(Drucker 2006)。GLP-1是来源于前胰高血糖素基因的30个氨基酸的肽。据证实GLP-1通过多种机制调控，包括前胰高血糖素基因调控、DPP-4抑制和G蛋白偶联受体(GPR)信号通路。GLP-1分泌涉及许多因素，包括葡萄糖负荷、油(玉米和紫苏)和不易消化的碳水化合物(Irini 1999，Cani，2007，Lu 2008)。