[发明专利]用于乳腺癌风险评估的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于评估人类女性受试者发生乳腺癌表型的总体风险的方法和系统。具体地，本发明涉及结合临床风险评估和遗传风险评估以改进风险分析。

背景技术

像其它常见癌症一样，乳腺癌表现出家族性聚集。很多流行病学研究已经证实，总体而言，该疾病在乳腺癌患者的一级亲属中约为常人的两倍。家族研究，特别是双胞胎研究，表明大多数(如果不是全部)的这种聚集具有遗传基础。例如，Peto和Mack(2000)估计，一个患病女性的MZ双胞胎的乳腺癌风险约比病例姊妹的风险高四倍。

已经鉴定出一些乳腺癌易感性(susceptibility)基因，最重要的是BRCA1和BRCA2。这些基因中的突变引起乳腺癌的高风险(截止到70岁，分别约为65％和45％的等级)。基于群体的系列乳腺癌病例的突变筛查已经显示，仅有约15％的乳腺癌家族性风险能用这些基因中的突变来解释。其它已知的乳腺癌易感性基因(TP53、PTEN、ATM、CHEK2)对于家族性风险仅有很小的贡献(因为素因性的(predisposing)突变很少和/或者仅引起较小的风险)。因此，总的来说，估计已知的乳腺癌易感性基因解释不多于20％的家族性风险。

风险中的遗传变异可能源自于罕见的高度外显性(penetrant)突变(例如在BRCA1和BRCA2中的那些)或源自引起更多中等风险的变异。一些证据强烈表明，高度外显性突变不是其余的乳腺癌家族性风险的主因。首先，多个病例家族的突变筛查已经发现，大多数具有很强家族史的病例(例如，四个或更多个患病亲属)具有BRCA1或BRCA2突变。其次，尽管在过去九年中做出了大量努力，但遗传连锁研究尚未鉴定出任何其它的连锁基因座(loci)。再次，大系列乳腺癌家族的分离分析在调节BRCA1和BRCA2之后，没有发现另外的主要的显性乳腺癌易感性等位基因的证据。在一个大型分析中，Antoniou等人(2009)发现，大部分乳腺癌的最简约模型(parsimonious model)是多基因模型，相当于大量较小影响的基因座倍增性结合。

因此，技术所需的是另外的用于评估女性受试者中乳腺癌易感性的方法。

发明内容

本发明涉及用于评估人类女性受试者发生乳腺癌表型的总体风险的方法。令人惊讶的是，作者发现，将单核苷酸多态性与临床风险评估相结合提供超过单独使用临床风险评估的优势。因此，在第一个方面，本发明提供用于评估人类女性受试者发生乳腺癌表型的总体风险的方法，其包括：

进行女性受试者的临床风险评估；

进行女性受试者的遗传风险评估，其中遗传风险评估包括，在从女性受试者获得的生物样品中检测至少两种已知与乳腺癌表型相关的单核苷酸多态性的存在；和

将临床风险评估与遗传风险评估结合，以获得人类女性受试者发生乳腺癌表型的总体风险。

本发明也可用于将已经使用临床风险评估进行分析的受试者重新分类。因此，另一方面，本发明提供确定通过临床风险评估来分析的人类女性受试者发生乳腺癌表型的总体风险是否应该重新分类的方法，该方法包括：

将临床风险评估与遗传风险评估结合，以获得人类女性受试者发生乳腺癌表型的总体风险，其中遗传风险评估包括，在从女性受试者获得的生物样品中检测至少两种已知与乳腺癌表型相关的单核苷酸多态性的存在；和

确定将临床风险评估与遗传风险评估结合是否引起受试者发生乳腺癌表型风险的重新分类。

在一个实施方式中，该方法的净重新分类改进(net reclassification improvement，NRI)大于0.01，更优选大于0.05，甚至更优选大于0.08。在另一个实施方式中，NRI为约0.09。

在一个实施方式中，通过临床风险评估所确定的5年风险在约1.5％～约2％之间。在该实施方式中，优选该方法的净重新分类改进(NRI)大于0.1，更优选大于0.12，甚至更优选大于0.15。在另一个实施方式中，NRI为约0.195。

合适的临床风险评估程序的例子包括，但不限于，Gail模型、Claus模型、Claus表格、BOADICEA、Jonker模型、Claus Extended Formula、Tyrer-Cuzick模型、和Manchester评分系统。优选地，使用Gail模型获得临床风险评估。