[发明专利]用Δ133p53β检验被认为倾向于具有转移性癌症的受试者的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种检验被认为倾向于具有转移性癌症(优选乳腺癌或结肠癌)的受试者的方法。

背景技术

尽管已努力改善癌症患者的治疗和处理，对于多种癌症类型而言，在过去二十年中癌症患者的生存率并没有改善。肿瘤发生期间的一个关键事件是原发性局部肿瘤转化为侵袭性转移肿瘤。多数具有转移肿瘤的患者死于转移肿瘤。新近检测出的患者只有35％没有转移肿瘤。

侵袭过程是细胞形态改变的结果，细胞形态改变开始于因上皮连接的破坏导致的粘附性丧失。然后，细胞通过重塑肌动蛋白细胞骨架获得迁移能力，重塑细胞骨架中涉及小GTP酶的Rho家族。肿瘤细胞能应用两种模式的迁移：需要整联蛋白介导的粘附动力学及表面蛋白酶以降解细胞外基质(ECM)的间充质迁移或更有效地而无需ECM消化或整联蛋白介导的粘附但涉及RhoA/ROCK通路的阿米巴样迁移(amoeboid migration)。肿瘤抑制剂p53通过调节Rho GTP酶介导的细胞运动防止癌症进行至侵袭阶段。

最佳治疗基于诊断和预后信息的组合。需要准确而可重复的诊断性检验以提供预后评估，其将提供关于生存的特定信息。

在乳腺癌中，普遍使用的预测原发性手术治疗生存率的临床和生物学变量有区域性淋巴结侵袭、组织学级别及激素受体表达。所有这些参数是已良好鉴定的预后和预测因素。

然而，这些变量不能建立特定的及完整的生存率预后。实际上，在罹患同类型乳腺癌的患者中有重要的异质性。

因此，存在提供另外的生物标记的需要，该生物标记能够增强乳腺癌患者生存率的预测。

生物标记可用在生物学中区分正常医学状态和病理状态，或评价病理进展。允许癌症早期检测的技术得益于生物标记，在癌症搜索和临床护理中是非常有益的。

肿瘤标记的重要性在于建立、评估及验证人类肿瘤的分子分类，因而从诊断可以允许：

-更好地评价癌症的亚临床(infraclinic)转移潜力，从而避免存在低风险的患者的过度治疗并从而允许分离存在进化高风险的患者；

-从群体评价转换为个体评价，从而给以可能的个性化治疗；

-指导存在进化高风险并对常规治疗不敏感或几乎不敏感的患者进行治疗革新；及

-允许评估可选的治疗性分子的效果。

乳腺癌每年影响大约一百万人，代表妇女中最普遍的癌症形式，影响着西方世界中处于一生某阶段中的所有妇女的大约10％。男性也能发展乳腺癌，尽管他们的风险小于千分之一。

世界卫生组织已计划，在2010年前癌症将成为世界范围内死亡的首要原因，处于心血管病之前。法国的最近发病率和死亡率数据显示相同的进化情况(Communication 2008 of Francim，the Institut de Veille Sanitaire，the Hospice Civils of Lyon and the Institut National du Cancer)。

在乳腺癌中，依照患者肿瘤的生物病理特征治疗患者是重要的。因此目标是提供可信的预测因素以选择仅针对化疗敏感(chimiosensive)患者的靶向化疗(chimiotherapy)及依照特定肿瘤生物标记选择特定药物。因此，化疗的效果依赖于细胞特征和敏感性生物标记(如激素受体，UPA、PAI1、Her2及拓扑异构酶IIα表达)的存在。肿瘤抑制剂p53是在人类肿瘤中最常突变的基因。然而，影响p53基因的突变应被仔细解释，特别是因为它的预测价值取决于乳腺癌类型。

发明内容

发明者现在发现肿瘤抑制剂p53同种型的表达模式由异常剪切(epissage)引起，与预后不佳相关。

换句话说，发明者已鉴定了与转移癌特异相关的标记。因此，这些p53同种型允许将转移癌与非转移癌区分开。

本发明涉及一种检验被认为倾向于患有癌症的受试者的方法，其包括步骤i)分析来自所述受试者的生物样品来检测选自Δ133p53、Δ133p53γ和Δ133p53β的p53同种型的存在，所述p53同种型的存在是癌症、优选转移性癌症的指示物。

优选地，所述方法是一种检验被认为倾向于患有转移性癌症的受试者的方法。

在一特定实施方案中，p53同种型的存在与确定p53同种型的表达水平相对应。

能够通过检测p53同种型多肽或其片段、或通过检测p53同种型mRNA或其片段评价p53同种型的存在。