[发明专利]HEDGEHOG途径拮抗剂及其治疗应用

说明书

发明领域

本发明涉及有机化合物、其药物组合物及其用于哺乳动物的治疗和/或预防的用途，尤其涉及可调节Hedgehog信号途径的杂环化合物。

发明背景

45kDa人Shh前体蛋白的自体溶解产生负责正常的Hedgehog信号传导的20kDa N-末端片段和涉及自体加工活性的25kDa C-末端片段，其中N-末端片段与胆固醇结合(Lee等人Science 266 1528-1537(1994)和Bumcrot等人Mol.Cell Biol.15 2294-2303(1995))。

正常功能的Hedgehog(Hh)信号传导通过指引细胞分化和增殖规定胚胎的模式，这一点首次在黑腹果蝇(Drosophilia melanogaster)中进行了报道(Nusslein-Vollhard等人Roux.Arch.Dev.Biol.193：267-282(1984))。对于分泌的Hh多肽的细胞响应通过两种完整的膜蛋白Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)介导。Hh与十二跨膜蛋白Ptc结合并由此逆转Ptc-介导的七跨膜蛋白Smo抑制。这种Smo活化然后触发一系列胞内事件，最终导致转录因子Cubitus interruptus(Ci)的稳定和Ci-依赖性基因的表达。这些事件在哺乳动物发育和肿瘤发生过程中通过多种蛋白同源物重现，包括三种不同的Hh家族成员[Sonic(Shh)、Indian(Ihh)和Desert(Dhh)]、两种Ptc蛋白(Ptch1和Ptch2)和三种Ci-样转录因子(Gli1、Gli2和Gli3)。然而，存在Smo的单一脊椎动物同源物，通过在果蝇属(Drosophila)、小鼠和斑马鱼中的遗传分析发现它牵涉于所有形式的Hh信号传导(Chen等人PNAS 99(22)：14071-14076(2002))。

Smo启动信号级联，导致Gli转录因子活化及其随后的核易位，从而产生对靶基因转录的控制。通过负反馈环，Gli影响着抑制Hh途径的Ptc和Hip1(Hedgehog-相互作用蛋白1(Hip1))的转录。对Hh途径活化的失控与不断增加的癌症范围有关，包括影响脑部的癌症，例如髓母细胞瘤(Romer和Curran，Cancer Res 65(12)4975-4978(2005))和胶质母细胞瘤(Bar等人，Stem Cells，25(10)：2524-33(2007))；前列腺癌(Sanchez等人，PNAS 101(34)12561-12566(2004))；胰腺癌(Thayer等人，Nature423 851-856(2003))；非小细胞肺癌(Yuan等人，Oncogene 26 1046-1055(2007)；小细胞肺癌(Watkins等人，Nature 422 313-317(2003))；乳腺癌(Kubo等人，Cancer Res，64 6071-6074(2004))；各种消化道肿瘤(Berman等人，Nature 425 846-851(2003))和(Lees 等人，Gastroenterology 129(5)1696-1710(2006))；基底细胞癌(Williams等人，PNAS 100(8)4616-4621(2003))；恶性黑素瘤(Pons和Quintanilla，Clin Trans Oncol.8(7)466-474(2006))；鳞状细胞癌(Xuan等人，Mod Pathol.19(8)1139-47(2006))；B-细胞恶性肿瘤例如多发性骨髓瘤和淋巴瘤(Dierks等人，Nat.Med.13(8)944-951(2007)；Peacock等人，PNAS104(10)4048-4053(2007))；间质癌例如软骨肉瘤(Tiet等人，Am.J.Pathol.168(1)321-330(2006))、肾的透明细胞肉瘤(Cutclifie等人，Clin Cancer Res.11(22)：7986-94(2005))和横纹肌肉瘤(Tostar等人，J.Pathol.208(1)17-25(2006))；慢性髓样白血病(Sengupta等人，Leukemia 21(5)949-955(2007))；子宫内膜癌(Feng等人，Clin.Cancer Res.13(5)1389-1398(2007)；肝细胞癌(Huang等人，Carcinogenesis 27(7)133401340(2006))；卵巢肿瘤(Chen等人，Cancer Sci.98(1)68-76(2007))。