[发明专利]用于治疗免疫失调的方法

说明书

发明领域

本发明涉及治疗B细胞介导的免疫失调，如自身免疫性疾病、炎性疾病以及脓毒症。具体地，本发明涉及使用结合膜结合游离轻链的抗体来治疗B细胞介导的免疫失调。

发明背景

免疫系统将“自身”与“非自身”组分区别开的能力是关键性的，因为自身组分的异常识别导致多种组织损害以及自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征以及多发性硬化(Browning，2006)。

虽然数十年来T细胞一直是自身免疫性疾病研究的焦点，作为淋巴瘤治疗的B细胞排除抗体利妥昔单抗的开发已经为研究B细胞在免疫失调中的作用提供了一种工具(Browning，2006)。利妥昔单抗是一种有力的B细胞溶解性嵌合体IgG1CD20特异性单克隆抗体，该抗体主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)杀死B细胞。利妥昔单抗的靶标是CD20，它是从前B细胞期至前浆细胞期表达的(Edwards and Cambridge，2006)。在注射抗CD20抗体之后，在外周血中的抗体覆盖的B细胞被快速排除至非常低的水平并且保持在低水平持续约6至12个月(Browning，2006)。

用利妥昔单抗反复循环排除B细胞可能与总免疫球蛋白的减少相关联，对于IgG而言低至3.5G L^-1并且对于IgM而言低至不可检出的水平，这可以限制能够进行的B细胞排除的次数(Edwards and Cambridge，2006)。

对于用于治疗B细胞介导的免疫失调的新方法仍然存在着需要。

发明内容

本发明的诸位发明人现在已经鉴定膜结合游离轻链(mFLC)被表达在浆细胞前体上。浆细胞前体上的mFLC为治疗或预防B细胞介导的免疫失调提供了一个靶标。

本发明的诸位发明人提出的治疗方法是基于施用一种抗体，该抗体特异性地结合到mFLC上以排除患有B细胞介导的免疫失调的受试者体内的浆细胞前体。这种治疗靶标的一个优点是它不存在于正常B细胞上。

因此，本发明提供了用于治疗或预防受试者体内B细胞介导的免疫失调的一种方法，该方法包括将治疗有效量的一种抗体施用到受试者体内，该抗体结合膜结合游离轻链(mFLC)。

在一个优选实施方案中，该抗体结合浆细胞前体(例如浆母细胞)上的mFLC。

在一个实施方案中，该浆母细胞对于标志物CD27、CD38以及CD45是阳性的。在一个具体实施方案中，该浆母细胞对于标志物IgD是阴性的。

在另一个优选实施方案中，该抗体特异性地结合到mFLC上。

在一个实施方案中，施用到受试者体内的抗体被结合到一种细胞毒性部分或生物反应调节剂上。通过非限制性举例的方式，该细胞毒性部分可以是一种细胞毒性药物或一种细菌或植物源的酶活性毒素(如白树毒素)，或这类毒素的一种酶活性片段(“A链”)。酶活性毒素及其片段是优选的并且通过下面各项来举例说明：白树毒素、白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌)、蓖麻毒素A链、相思豆毒蛋白A链、蒴莲根毒蛋白A链、α-α-帚曲菌素、油桐蛋白、石竹素蛋白、美洲商陆蛋白(PAPI、PAPII、以及PAP-S)、苦瓜抑制剂、泻果素、巴豆毒素、肥皂草抑制剂、丝裂吉菌素(mitogellin)、局限曲菌素、酚霉素、以及依诺霉素。细胞毒性部分还可以是一种放射性试剂。具体地，细胞毒性部分可以是一种放射性核素，像例如钇-90(⁹⁰Y)、铟-111(¹¹¹In)、碘-131(¹³¹I)或铜-67(⁶⁷Cu)。优选地，该细胞毒性部分是一种毒素、一种化学治疗剂、或一种放射性试剂。

可以被结合到抗体(该抗体结合mFLC)上并且用于本发明中的生物反应调节剂包括但不限于多种淋巴因子以及细胞因子，如IL-2以及干扰素类(α、β或γ)。这些生物反应调节剂对细胞具有多种影响。在这些影响中的是，通过直接作用而增加细胞杀伤以及通过提高宿主防御介导的过程而增加细胞杀伤。抗体的结合(该抗体将mFLC结合到这些生物反应调节剂上)将允许选择性定位在浆细胞前体内，由此抑制了导致非靶细胞的毒性的非特异性作用。生物反应调节剂优选地是一种淋巴因子、一种细胞因子或一种干扰素。

在另一个实施方案中，该细胞毒性部分是编码一种细胞毒性多肽的一种核酸分子。