[发明专利]作为自分泌运动因子抑制剂的杂环化合物

说明书

发明背景

本发明的目的在于发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于 制备药物的那些。

本发明涉及化合物并涉及化合物用于治疗伴随溶血磷脂酸水平升高的 疾病的用途，此外还涉及包含这些化合物的药物组合物。

具体而言，本发明涉及式I化合物，其优选抑制一种或多种调控和/或 调节溶血磷脂酸(或缩写为LPA)水平的酶，涉及包含这些化合物的组合物， 以及涉及应用它们用于治疗疾病和病痛的方法，所述疾病和病痛诸如血管 生成、癌、瘤形成、生长和增殖，动脉硬化、眼睛疾病、脉络膜新生血管 和糖尿病视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、伤口愈合或 移植排斥。具体而言，根据本发明的化合物适于治疗或预防癌症。

自分泌运动因子(ATX)是对腹水和血浆中溶血磷脂酸水平的升高负有 责任的酶(Xu等，1995，Clinical Cancer Research卷1，第1223页，和Xu 等，1995，Biochem.J.卷309，第933页)。ATX将溶血磷脂胆碱(LPC)转 化为溶血磷脂酸(Tokumura等，2002，J.Biol.Chem.，卷277，第39436页， 和Umezu-Gozo等，2002，J.Biol.Chem.，卷158，第227页)。LPA是细胞 间酯类介质，其影响多种生物和生化过程，诸如例如，平滑肌收缩、凝血 因子聚集和细胞凋亡(Tigyi等，2003Prog.Lipid Res.卷42，第498页， 和Mills等，2003Nat.Rev.Cancer卷3，第582页，和Lynch等2001Prost. Lipid Med.卷64，第33页)。此外，还可在来自早期和晚期卵巢癌患者的 血浆和腹水中发现浓度升高的LPA。LPA在肿瘤细胞增殖和其对相邻组织 的侵入(其可导致转移)中起着作用(Xu等，1995，Clinical Cancer Research 卷1，第1223页，和Xu等，1995，Biochem.J.卷309，第933页)。这些 生物学和病理生物学过程由LPA活化G蛋白耦联受体而开启(Contos等， 2000，Mol.Pharm.卷58，第1188页)。

由于这一原因，希望降低LPA水平以用于治疗肿瘤患者。这可通过抑 制参与LPA生物合成的酶而实现，所述酶例如诸如是自分泌运动因子 (ATX，Sano等，2002，J.Biol.Chem.卷277，第21197页和Aoki等，2003， J.Biol.Chem.卷277第48737页)。自分泌运动因子属于核苷酸焦磷酸酶 和磷酸二酯酶家族(Goding等，1998，Immunol.Rev.卷161，第11页)， 并且是抗肿瘤治疗中的重要起始位点(Mills等，2003Nat.Rev.Cancer卷3， 第582页，和Goto等，2004J.Cell.Biochem.卷92，第1115页)，因为其 在肿瘤中以升高的程度表达并且引起肿瘤细胞增殖及侵入相邻组织，这可 导致转移的形成(Nam等，2000，Oncogene，卷19第241页)。此外，自分 泌运动因子与其它血管发生因子一起导致血管发生期间的血管形成(Nam 等，2001，Cancer Res.卷61第6938页)。血管发生是肿瘤生长中的重要过 程，其保证了对肿瘤的营养供应。由于这一原因，抑制血管发生是癌症和 肿瘤治疗中的重要起点，其可使得在某些程度上饿死肿瘤(Folkman，2007， Nature Reviews Drug Discovery卷6，第273-286页)。

出人意料地，发现根据本发明的化合物引起对核苷酸焦磷酸酶和磷酸 二酯酶家族，尤其是对自分泌运动因子的特异性抑制。根据本发明的化合 物优选展示出有利的生物学活性，其可通过例如在本文中描述的测试很容 易地检测。在这一类型的测试中，根据本发明的化合物优选展示出并引起 抑制活性，其通常通过合适范围内的IC₅₀值记录，优选在微摩尔范围，且 更优选在纳摩尔范围。

一般而言，可通过式I的化合物治疗所有实体瘤和非实体瘤，例如诸 如，单核细胞性白血病、脑肿瘤、泌尿生殖肿瘤、淋巴系统肿瘤、胃癌、 喉癌、卵巢癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞性肺癌。其它的实例包括前列 腺癌、胰腺癌和乳腺癌。