[发明专利]制备脂肪酸/L-卡尼汀衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明公开使用单氯乙酸制备脂肪酸/L-卡尼汀(carnitine)衍生物的方法。

背景技术

3-羟基-4-三甲铵基-丁酸酯(下文称为“L-卡尼汀”)为从氨基酸赖氨酸与蛋氨酸生物合成的季铵化合物。在活体细胞中，脂质(或脂肪)分解产生代谢能量期间需要将脂肪酸从细胞液输送至线粒体中。

脂肪酸/L-卡尼汀衍生物(如棕榈酰基-L-卡尼汀)是根据现有技术通过使离析物(educt)L-卡尼汀与脂肪酸氯化物在气态及三卤乙酸存在下反应而合成。

US 5,741,816公开正十五酸与亚硫酰氯的反应及在三氯乙酸中与L-卡尼汀的后续反应。

然而，仍需要改良这些现有技术方法。在这方面，宜采用分子量较低且价格较低的酸替代三卤乙酸(三氯乙酸现为4338美元/公吨)。

上述问题可用本发明的方法解决，该方法在制备脂肪酸/L-卡尼汀衍生物中使用单氯乙酸。该试剂的优势在于分子量较低且价格降至1/5.4(现为800美元/公吨)。

发明内容

本发明的“衍生物”为L-卡尼汀与脂肪酸或脂肪酸氯化物的反应产物，亦即酯化L-卡尼汀，其中L-卡尼汀的第3个碳原子上的羟基部分已与脂肪酸或脂肪酸氯化物的酸或酰氯部分反应形成酯部分。

单氯乙酸优选以介于3.3mol/L与4.4mol/L之间的浓度、更优选以介于3.5mol/L与4.3mol/L之间的浓度使用。

脂肪酸氯化物优选以介于1.25mol/L与1.85mol/L之间的浓度、更优选以介于1.6mol/L与1.85mol/L之间的浓度使用，而L-卡尼汀盐酸盐优选以介于1.2mol/L与1.5mol/L之间的浓度、更优选以介于1.2mol/L与1.4mol/L之间的浓度使用。

气态HCl优选以介于3mol/L与4mol/L之间的浓度、更优选以介于3.25mol/L与3.75mol/L之间的浓度使用。

本发明的反应优选在介于70℃与80℃之间的温度下进行。

具体实施方式

现将通过以下实施例更详细地描述本发明。

比较实施例：三氯乙酸中的棕榈酰基-L-卡尼汀盐酸盐

将120g L-卡尼汀与368g三氯乙酸装入设备中，并加热至73℃。完全熔化后，使溶液冷却至30℃。向所述反应器中加入27.5gHCl气体，并搅拌反应1小时。

经1小时缓慢投予320.4g棕榈酰氯，且将溶液加热至50℃，并搅拌1.5小时。

在室温下向反应物质中添加195.3g异丙醇及498g乙酸乙酯，接着冷却至0℃。过滤固体，且用65.1g异丙醇及191.8g乙酸乙酯(在0℃预先冷却)洗涤，并且干燥过夜。

固体在1050ml异丙醇中重结晶。混合物加热至70℃。向系统中添加异丙醇及乙酸乙酯，且冷却至0℃。获得202.9g棕榈酰基-L-卡尼汀盐酸盐(74％产率)。经测定，其熔点为164℃至184℃。

H-NMR(500MHz，DMSO)δ0.85(t，3H)；1.25(m，24H)，1.55(m，2H)，2.35(m，2H)，2.7(d，2H)，3.12(s，9H)，3.65(d，1H)，3.85(dd，1H)，5.45(m，1H)。

实施例1：单氯乙酸中的棕榈酰基-L-卡尼汀盐酸盐

将100g L-卡尼汀与180g单氯乙酸装入设备中，并加热至70℃。完全熔化后，使溶液冷却至30℃。向所述反应器中加入24gHCl气体，在50℃下搅拌反应1小时。

经1小时缓慢投予213g棕榈酰氯，且将溶液加热至70℃，并搅拌2小时。

在室温下添加1000g丙酮。滤出固体，用500g丙酮洗涤，且在60℃及14毫巴下干燥过夜。

固体用450g丙酮重结晶。获得202.9g棕榈酰基-L-卡尼汀盐酸盐(74％产率)。经测定，其熔点为164℃至184℃。

H-NMR(500MHz，DMSO)δ0.85(t，3H)；1.22(m，24H)，1.5(m，2H)，2.3(m，2H)，2.7(d，2H)，3.1(s，9H)，3.65(d，1H)，3.85(dd，1H)，5.45(m，1H)。

实施例2：月桂酰基-L-卡尼汀盐酸盐

将20.0g L-卡尼汀盐酸盐与25.3g单氯乙酸装入设备中，并加热至70℃。完全熔化后，使溶液冷却至50℃。

经1小时缓慢投予29.6g月桂酰氯，且将溶液加热至70℃，并搅拌3小时。