[发明专利]扎托布洛芬缓控释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含扎托布洛芬缓释微丸和速释微丸的缓控释制剂及其制备方法，属于医药技术领域

背景技术

扎托布洛芬(Zaltoprofen，ZP)是一种强效非甾体抗炎、镇痛、解热药。用于慢性类风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛症、肩周炎、胧骨关节周围炎、颈肩腕综合征，消炎镇痛，手术后、外伤后及拔牙后的消炎镇痛。该药品选择性作用于炎症部位，而对其它器官如胃和肾无作用，与同类药物如萘普生、布洛芬相比，具有高效、胃副作用小等特点。因而在临床上颇受好评。

扎托布洛芬的结构式为：

扎托布洛芬由日本Chemiphar和Zeria公司开发，于1993年在日本首次上市，韩国于1999年上市该品，2003-2004年日本又有8家公司上市销售该品。2003年日本公司又申请追加新适应症-急性上呼吸道炎。

本品口服吸收迅速、完全，达峰时间约1h，体内消除半衰期约为9h，该药在体内呈线性药代动力学过程，吸收率在82％以上。本品在胃肠道、肝、肾中的分布高于在血清中的分布，而在脑、垂体和神经中分布较少。扎托布洛芬的代谢部位主要在肝脏，主要通过胆汁排泄。为了维持有效血药浓度，目前，市售的扎托布洛芬普通片剂为成人口服每次1片，一天3次，每片80mg，然而用于治疗慢性炎症的扎托布洛芬一般需要长期用药。因此，为了提高其生物利用度，减少患者的用药次数，提高其顺应性，研究制备扎托布洛芬缓控释制剂成为临床治疗的迫切需要。

专利文献200710049012.3公开了一种扎托布洛芬的缓释片，由扎托布洛芬和选自羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100LV、Ⅱ号丙烯酸树脂的起缓释作用的辅料制粒后压片而成。虽然该申请的说明书中记载：以1000mlPH7.4磷酸缓冲盐为释放介质、转速为每分钟100转测定时，在2小时和12小时的扎托布洛芬的累积释放量分别为10％-50％和60％以上，但是，本发明人通过实际实验测得其生物利用度并不佳，只有同等剂量普通片剂口服生物利用度的一半左右。作为缓释药物，如此低的生物利用度的药物已失去了临床给药的意义。

专利文献200710065128.6公开了扎托布洛芬缓释片，由缓释和速释两部分组成；其中缓释部分以扎托布洛芬、缓释材料制成缓释颗粒；速释部分以扎托布洛芬和常规辅料制成速释颗粒，两部分直接双层压片或普通压片而成。该申请虽然给出了缓释和速释组合的实例，但是并未清楚说明这样的组合对于扎托布洛芬的生物利用度具有何种影响。缓释颗粒和速释颗粒的组合的双层压片在现有技术中较为常见，当其以颗粒压片后，进入胃肠道，容易受到消化道输送食物节律的影响(尤其是幽门的启闭)，致其吸收发生变化，个体差异大；另外，药物在胃肠道表面分布集中，局部浓度高，容易产生较强的局部刺激性。

专利文献200780003539.0同样公开了扎托布洛芬的多单元持续释放口服制剂，其中持续释放小丸是由水不溶性聚合物混合扎托布洛芬制成的骨架型缓释小丸；扎托布洛芬直接制成速释颗粒，缓释小丸和速释颗粒混合压片而得。该申请中最大的缺陷是缓释微丸是骨架型的缓释微丸，不溶性骨架型微丸中位于表层的药物释放很快，而位于微丸中心位置的药物通常释放很慢，甚至可能出现不释放的现象，导致生物利用度偏低。另外，该制剂的速释和缓释部分的处方、制法完全不同，制备工艺较为复杂。此外，该专利文献的数据可信度不高，如图1缓释时间长达600小时，而通常药物在24小时之内即被排出体外，如此长的缓释时间没有意义；其次，该专利表4中实施例3制备的持续释放片剂和等剂量市售普通制剂的AUC_0-t分别为98.97±73.77和26.61±65.64μg·hr/ml，据此计算其相对生物利用度应为371.93％，与其92％的相对生物利用度不符，而且也不太可能。从我们对扎托布洛芬的研究来看，速释部分少于20％，则相对生物利用度偏低。

现有技术如《扎托布洛芬的缓释胶囊的制备及体外研究》，四川大学学报(医学版)，2010；41(1)；166-169，虽然也公开了扎托布洛芬的缓释制剂。然而，本发明人经过研究发现，该缓释制剂同样存在以往现有技术不可避免的缺陷，就是生物利用度太低，不能满足临床给药的实际需求。

发明内容

本发明人长期致力于扎托布洛芬的缓释制剂的研究，经过创造性的劳动之后，得出扎托布洛芬主要在肝脏代谢，制成缓释制剂后药物在胃肠道缓慢释放及吸收使之在肝脏的代谢增加，故生物利用度降低。通过用速释部分来饱和肝代谢酶能实现提高扎托布洛芬生物利用度的预料不到的技术效果，由此，完成本发明的以下技术方案。