[发明专利]一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉及其制剂和制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体的说，涉及一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉及其制剂和制备方法。

背景技术

替卡西林钠克拉维酸钾由葛兰素史克公司开发成功，其制剂以商品名TIMENTIN于1986年在美国、新西兰、瑞士、英国等上市，比例为15∶1(以有效酸计)的替卡西林钠克拉维酸钾制剂于2000年进口我国。目前，我国已有国产替卡西林钠克拉维酸钾制剂上市，比例也是15∶1(以有效酸计)。

克拉维酸钾与替卡西林钠组成的复方，其中的克拉维酸钾可以保护替卡西林钠不被β-内酰胺酶降解，将替卡西林钠的抗菌谱扩展到许多通常对替卡西林钠耐药的细菌，尤其是一些产β-内酰胺酶的耐药菌。而且两种成分在药代动力学方面的特征一致，两种成分合用时药代动力学特征没有明显的改变，且毒性没有增加。该制剂在临床上已经应用多年，在各种感染性疾病的治疗中也有比较好的效果。

现有技术中，替卡西林钠克拉维酸钾的混合方式为物理混合(X-射线粉末衍射图如附图1所示，其粉末衍射图可明显体现出结晶粉克拉维酸钾的衍射峰)，即：取替卡西林钠冻干粉和克拉维酸钾结晶粉，计算出混合所需各自的重量，在多维混料系统中混合均匀。该方法虽然操作比较简单，但是其存在较强的安全隐患：首先，克拉维酸是一种易吸湿，易爆炸的物质，在干燥、无菌的环境中，克拉维酸钾有爆炸的危险，国内外因克拉维酸钾爆炸导致人员伤亡及停产的例子很多；其次，采用物理分装的方法，通常难于保证两种成分粒径一致，堆密度一致，正是因为这些原因，造成工艺控制困难，且不易混合均匀；第三，采用物理混合的方法，两种成分均需要无菌，无热源，这样会增加原料的成本；另外，环境要求较高，分装过程需要严格控制环境的相对湿度及无菌条件，因而增加了染菌和可见异物不合格的风险。

发明内容

本发明人经过深入的研究，惊奇地发现一种质量稳定、溶解性好、产品均一度高、生产工艺简单且安全可控的替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉、及其制剂和制备方法，克服了现有技术中存在的不足，较直接混合法更具优势。

本发明的目的在于提供一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉。

本发明的另一目的在于提供一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉的制剂。

本发明的另一目的在于提供一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉或其制剂的制备方法。

在本发明提供的一种实施方案中，本发明提供的一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，其中，以游离酸计算，替卡西林含量的重量百分比为75.2％～96.4％，优选地为80.5％～95.8％；克拉维酸含量的重量百分比为2.7％～7.5％，优选地为2.80％～6.20％。更优选地，本发明提供的替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，其中，以游离酸计算，替卡西林含量的重量百分比为81.5％～89.1％，克拉维酸含量的重量百分比为5.26％～6.14％；或者，替卡西林含量的重量百分比为90.6％～95.5％，克拉维酸含量的重量百分比为2.88％～3.24％。

在本发明提供的一种优选实施方案中，本发明提供的一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，其中，以游离酸计算，替卡西林含量的重量百分比为75.2％～96.4％，克拉维酸含量的重量百分比为2.7％～7.5％；或替卡西林含量的重量百分比为75.2％～96.4％；克拉维酸含量的重量百分比为2.80％～6.20％；或者，替卡西林含量的重量百分比为80.5％～95.8％；克拉维酸含量的重量百分比为2.80％～6.20％；或者，替卡西林含量的重量百分比为80.5％～95.8％，克拉维酸含量的重量百分比为2.7％～7.5％。

在本发明提供的一种优选实施方案中，本发明提供的一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，其中，以游离酸计算，替卡西林和克拉维酸的含量之重量比应为13.5∶1～17∶1，优选地，替卡西林和克拉维酸的含量之重量比为14.5∶1～15.5∶1，最优选地，为15∶1。

在本发明提供的一种优选实施方案中，本发明提供的一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，其中，以游离酸计算，替卡西林和克拉维酸的含量之重量比为28∶1～32∶1，优选地，替卡西林和克拉维酸的含量之重量比为29.5∶1～30.5∶1，最优选地，为30∶1。

本发明提供的一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，其中，所述冻干粉的堆密度在0.4g/ml～0.85g/ml之间，更优选地在0.60g/ml～0.78g/ml之间，最优选地在0.62～0.75g/ml之间。

本发明提供的一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，其中，所述冻干粉的休止角在25°～40°之间，优选地在28°～35°之间。